專利名稱：一種合成厄貝沙坦及其中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成厄貝沙坦及其中間體的方法。
背景技術(shù)：
厄貝沙坦(1)是一種非肽類血管緊張素II受體拮抗劑，有很好降壓作用。結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1. 一種合成式8所示厄貝沙坦中間體的方法，該方法為式7所述化合物在C1-C4氯代烷烴或有機酸作為溶劑的條件下與α-甲基苯乙烯在有機酸催化下制備得式8所示化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成式8所述厄貝沙坦中間體的方法，其特征在于，式8所示化合物是(I)或(II)中的條件下制備所得(I)、以C1-C4氯代烷烴為溶劑，反應(yīng)溫度為0 80°C，式7化合物α-甲基苯乙烯 有機酸=1.0 1.0 (0.5 4.0)摩爾比，反應(yīng)濃度10-30% wt;或(II)、以有機酸為溶劑，反應(yīng)溫度為0 80°C，式7化合物的反應(yīng)濃度10-50%wt。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成式8所示厄貝沙坦中間體的方法，其特征在于所述有機酸為有吸電子基團的烷基酸或有機磺酸；本方法中列舉的有機酸為三氯乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的合成式8所示厄貝沙坦中間體的方法，其特征在于所述溶劑為二氯甲烷或二氯乙烷。
5.一種合成式1所示厄貝沙坦的方法，其特征在于，所述合成式1所示厄貝沙坦的方法包括權(quán)利要求1 4中任一權(quán)利要求所述的步驟，其中合成式1所示厄貝沙坦的方法還包括下述步驟(1)、對式8化合物的聯(lián)苯甲基進行溴代，得到式9化合物V-PhV-PhN-NN-NO)、式5化合物與式9化合物在相轉(zhuǎn)移催化的無機堿的固液相進行縮合得到式10 化合物，無機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氟化鉀，相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基氯化銨，有機溶劑為 C1-C4氯代烷烴、芳烴或環(huán)烷烴，反應(yīng)溫度是室溫到120 (2，式5化合物式9化合物= (0.95-1.0) (1.0-0. 95)摩爾比，無機堿式9化合物=(1.0-3. 0) 1.0摩爾比，相轉(zhuǎn)移催化劑式9化合物=(0. 05-1. 0) 1.0摩爾比，反應(yīng)濃度10-30% wt
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成式1所示厄貝沙坦的方法，其特征在于，所述步驟(1)中的溴代反應(yīng)可以通過下述方法中的一種來實現(xiàn)(i)在C1-C4氯代烷烴溶劑中用溴代丁二酰亞胺或二溴海因?qū)κ?化合物進行芐位溴代，引發(fā)劑為偶氮二異庚腈，偶氮二異丁腈或過氧化苯甲酰，反應(yīng)溫度是室溫到100°C，式8 化合物溴代試劑引發(fā)劑=1. 0 (0. 5-1. 1) (0. 05-1. 0)摩爾比，反應(yīng)濃度10-30%( )在C1-C4氯代烷烴溶劑中，氫溴酸/過氧化溴氫或溴素/過氧化氫在室溫至10(TC下對式8化合物進行芐位溴代，其中式8化合物溴元素過氧化氫= 1.0 (0.9-1.5) (1. 0-3. 0)摩爾比，反應(yīng)濃度 10-30% wt。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成式1所示厄貝沙坦的方法，其特征在于C1-C4氯代烷烴溶劑是二氯甲烷。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成式1所示厄貝沙坦的方法，其特征在于，所述步驟(2)中的無機堿為碳酸鉀或氟化鉀，相轉(zhuǎn)移催化劑為芐基三乙基氯化銨，有機溶劑為二氯甲烷、甲苯或環(huán)己烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成式1所示厄貝沙坦的方法，其特征在于，所述步驟(3)中式10化合物是通過下述方法中的一種進行解保護的(a)、式10化合物解保護用酸的水溶液，反應(yīng)溫度室溫到100°C，其中所述酸為鹽酸，氫溴酸，三氟乙酸，三氯乙酸；或(b)、式10化合物解保護在二相體系中進行，有機溶劑作為第二相，所述有機溶劑為芳烴或環(huán)烷烴，酸化合物(10) = (5-70) 1. 0摩爾比，反應(yīng)濃度5-30% wt ；或(c)、式10化合物解保護在C1-C4低碳醇和酸水溶液中進行，酸化合物(10)= (5-70) 1.0摩爾比，反應(yīng)濃度5-30% wt。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成式1所述厄貝沙坦的方法，其特征在于所述方法(a) 中的酸為鹽酸；所述方法(b)中的有機溶劑為甲苯或環(huán)己烷。
全文摘要
本發(fā)明一種合成厄貝沙坦及其中間體的方法，屬于藥物制備方法技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及。通過一個便利的新的反應(yīng)過程用α-甲基苯乙烯在有機酸催化下來保護5-(4’-甲基聯(lián)苯-2-基)-2-(1-甲基-1-苯基乙基)四唑，溴代芐基，相轉(zhuǎn)移下固液相縮合得到1-甲基-1-苯基乙基保護的厄貝沙坦，酸水解保護得到厄貝沙坦和2-苯基-2-丙醇，2-苯基-2-丙醇經(jīng)回收得到α-甲基苯乙烯。本發(fā)明具有合成工藝適于工業(yè)生產(chǎn)并能產(chǎn)生經(jīng)濟價值，合成過程安全，節(jié)約原料成本，后續(xù)產(chǎn)物易處理以及反應(yīng)原料單一，合成方法便利的優(yōu)點。
文檔編號C07D257/04GK102432558SQ20111035384
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月10日
發(fā)明者屠勇軍, 張毅, 徐賢光, 章波 申請人:浙江天宇藥業(yè)股份有限公司