專利名稱：一種頭孢曲松鈉粗品的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，尤其涉及結(jié)晶頭孢曲松鈉粗品的精制方法，用于制備頭孢曲松鈉精品。
背景技術(shù)：
頭孢曲松鈉分子式=C18H17N8NaO7S3,結(jié)構(gòu)式如下
I\
‘N-NH
0 O頭孢曲松鈉化學(xué)名為(6R，7R)-3-[[(l，2，5，6-四氫_2_甲基_5，6-二氧代_1，2， 4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)甲氧亞氨基乙?；鵠氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉。為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭無味，有引濕性，易溶于7K，在甲醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。頭孢曲松鈉由瑞士 Hoffmann-LaRoche公司研發(fā)，1982年首次在瑞士上市。屬于第三代頭孢菌素類抗生素，廣泛應(yīng)用于對(duì)本品敏感的呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、包括腎盂腎炎、淋病、敗血癥、腦膜炎、術(shù)后感染、骨關(guān)節(jié)、軟組織、皮膚及傷口感染、皮膚及傷口感染、腹部感染、燒傷感染等，以及手術(shù)期感染預(yù)防，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性。因其具有半衰期長(zhǎng)、抗菌譜廣、毒性低等優(yōu)點(diǎn)而為人們所重視。頭孢曲松鈉自從1995年被羅氏制藥引進(jìn)我國(guó)后，開啟了我國(guó)高端抗生素市場(chǎng)。近 5年來，頭孢曲松鈉一直是全身抗感染用藥金額排名前幾位的藥物，其制劑和原料藥都成為了備受矚目的對(duì)象。頭孢曲松鈉的市場(chǎng)需求量大，臨床療效突出。這些基本要素決定了頭孢曲松鈉成為引領(lǐng)頭孢類抗生素市場(chǎng)的核心品種。因此，頭孢曲松鈉的精制也隨之受到重視。CN101289458A(CN200710014610. 7)公開了一種頭孢曲松鈉粗品精制工藝，在注射用水中，加入頭孢曲松鈉粗品，溶解至澄清，溶液經(jīng)除菌過濾后，加入頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑，然后加入無菌級(jí)頭孢曲松鈉晶種，待析出結(jié)晶后進(jìn)行養(yǎng)晶處理，然后繼續(xù)加入頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑，最后經(jīng)過常規(guī)的結(jié)晶洗滌、干燥后處理得頭孢曲松鈉成品，其特征在于頭孢曲松鈉的不溶性有機(jī)溶劑為異丙醇。本發(fā)明采用異丙醇單一溶劑，溶媒使用量大幅度減少，僅為原來工藝的57%，操作方便，易于控制，生產(chǎn)周期短(較原來縮短4小時(shí))，勞動(dòng)強(qiáng)度小，生產(chǎn)成本低，顏色比較穩(wěn)定，比混合溶媒結(jié)晶的顏色淺0.5 1號(hào)，還能提高產(chǎn)品收率2%，收率達(dá)98%，溶媒毒性差，也減少了溶媒對(duì)操作人員的危害。頭孢曲松鈉在結(jié)晶過程中容易發(fā)生降解反應(yīng)，主要是頭孢曲松鈉在純水體系中不穩(wěn)定，容易被氧化降解，產(chǎn)生降解產(chǎn)物，引起產(chǎn)品色級(jí)高，直接影響頭孢曲松鈉的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種頭孢曲松鈉粗品的精制方法，能降低頭孢曲松鈉在結(jié)晶過程的降解。本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種頭孢曲松鈉粗品的精制方法，包括如下步驟(1)在混合溶媒中加入頭孢曲松鈉粗品和焦亞硫酸鈉，溶解至澄清后，除菌過濾， 得濾液；其中，所述的混合溶媒為注射用水和甲醇；(2)在上述濾液達(dá)到結(jié)晶溫度20 25°C時(shí)，加入適量溶析劑，然后加入無菌級(jí)頭孢曲松鈉晶種，待溶液變渾濁時(shí)后進(jìn)行養(yǎng)晶處理，繼續(xù)加入溶析劑，結(jié)晶析出完全，進(jìn)行真空抽濾，得頭孢曲松鈉結(jié)晶；其中，所述的溶析劑為丙酮，溶析劑總用量與步驟(1)除菌過濾前所加注射用水的體積比為7 (0.8 2);(3)將步驟⑵制得的頭孢曲松鈉結(jié)晶進(jìn)行洗滌，然后干燥處理，得頭孢曲松鈉精
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ΡΠ O根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)所述的混合溶媒中注射用水與甲醇的體積比為(6 4) 1。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)加入焦亞硫酸鈉占頭孢曲松鈉粗品的質(zhì)量百分比為 0. 5 1. 5%。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)除菌過濾前所加注射用水與步驟O)中溶析劑總用量體積比為(1 2) 7。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)所述的除菌過濾是先加入活性炭進(jìn)行脫色，再經(jīng)氮?dú)鈮簽V，采用微孔濾膜除去活性炭及其他雜質(zhì)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)所述的當(dāng)結(jié)晶器內(nèi)溶液達(dá)到結(jié)晶溫度時(shí)，開始滴加溶析劑，滴加溶析劑的量為溶析劑總用量的1/10 1/8，待溶析劑滴加完畢后加入晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)加入余量的溶析劑，溶析劑總用量與步驟(1)除菌過濾前所加注射用水的體積比為7 (1 1』)。進(jìn)一步優(yōu)選溶析劑總用量與步驟(1)除菌過濾前所加注射用水的體積比為7 1。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)結(jié)晶時(shí)間為4-5小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟( 所述的洗滌是用溶析劑進(jìn)行洗滌2 3次。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟( 所述的干燥處理是將濾餅在真空干燥箱45°C干燥。 真空干燥的真空度控制為0. 095 0. 098MPa。本發(fā)明優(yōu)良效果如下為了提高頭孢曲松鈉的結(jié)晶質(zhì)量，本發(fā)明采用了注射用水和甲醇混合溶媒體系溶解頭孢曲松鈉粗品，且在溶解過程中加入抗氧化劑焦亞硫酸鈉，能夠提高頭孢曲松鈉在結(jié)晶過程、儲(chǔ)存過程中的抗氧化性，降低頭孢曲松鈉在結(jié)晶過程的降解，從而提高產(chǎn)品的安全性和有效性，對(duì)全面提高頭孢曲松鈉結(jié)晶質(zhì)量有著重要的意義。本發(fā)明溶媒易得、價(jià)格低廉，操作簡(jiǎn)單、易于控制。產(chǎn)品穩(wěn)定性高、顏色好(顏色較淺)，比單一水做溶劑不加抗氧劑結(jié)晶的顏色淺1號(hào)，并且結(jié)晶產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果顯示總雜質(zhì)明顯降低。下面將在實(shí)施例中結(jié)合具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)加以詳細(xì)說明。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但不限于此。實(shí)施例1、頭孢曲松鈉的精制方法，步驟如下(1)稱取頭孢曲松鈉粗品50g、焦亞硫酸鈉0. 5g，加入IOml甲醇和60ml水組成的混合溶媒，常溫下攪拌30min，加入Ig活性炭進(jìn)行脫色20min。(2)上述溶液經(jīng)氮?dú)鈮簽V，采用微孔濾膜除去活性炭以及其他雜質(zhì)。然后用同比例的水甲醇混合溶劑(5ml甲醇和30ml水)洗滌抽濾瓶、洗滌濾餅，并一同轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器。(3)當(dāng)結(jié)晶器內(nèi)溶液達(dá)到結(jié)晶溫度時(shí)，開始滴加的新鮮丙酮50ml，待丙酮滴加完畢后加入無菌級(jí)頭孢曲松鈉晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)加入丙酮370ml，共加入丙酮420ml，結(jié)晶4小時(shí)。(3)溶析結(jié)晶結(jié)束進(jìn)行真空抽濾，用50ml丙酮洗滌濾餅兩次，將濾餅在真空干燥箱45°C干燥。真空干燥的真空度0. 096MPa。所得產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表1中。對(duì)比例1 方法步驟如實(shí)施例1所述，所不同的是步驟(1)中的溶媒是水，不加焦亞硫酸鈉。所得產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表2中。實(shí)施例2、頭孢曲松鈉的精制方法，步驟如下(1)稱取頭孢曲松鈉粗品50g、焦亞硫酸鈉lg，加入12ml甲醇和60ml水組成的混合溶劑，常溫下攪拌30min，加入Ig活性炭進(jìn)行脫色20min。(2)上述溶液經(jīng)氮?dú)鈮簽V，采用微孔濾膜除去活性炭以及其他雜質(zhì)。然后用同比例的水甲醇混合溶劑(6ml甲醇和30ml水)洗滌抽濾瓶、洗滌濾餅，并一同轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器。(3)當(dāng)結(jié)晶器內(nèi)溶液達(dá)到結(jié)晶溫度時(shí)，開始滴加新鮮丙酮45ml，加入無菌級(jí)頭孢曲松鈉晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)加入丙酮375ml，共加入丙酮420ml，結(jié)晶4小時(shí)。(4)溶析結(jié)晶結(jié)束進(jìn)行真空抽濾，用50ml丙酮洗滌濾餅兩次，將濾餅在真空干燥箱45°C干燥。真空干燥的真空度0. 096MPa。所得產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表1中。對(duì)比例2 方法步驟如實(shí)施例2所述，所不同的是步驟(1)中的溶媒是水，不加焦亞硫酸鈉。所得產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表2中。實(shí)施例3、頭孢曲松鈉的精制方法，步驟如下(1)稱取頭孢曲松鈉粗品50g、焦亞硫酸鈉lg，加入Hml甲醇和60ml水組成的混合溶劑，常溫下攪拌30min，加入Ig活性炭進(jìn)行脫色20min。(2)上述溶液經(jīng)氮?dú)鈮簽V。采用微孔濾膜除去活性炭以及其他雜質(zhì)。然后用同比例的水甲醇混合溶劑(7ml甲醇和30ml水)洗滌抽濾瓶、洗滌濾餅，并一同轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器。(3)當(dāng)結(jié)晶器內(nèi)溶液達(dá)到結(jié)晶溫度時(shí)，開始滴加新鮮丙酮40ml，加入無菌級(jí)頭孢曲松鈉晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)加入丙酮380ml，共加入丙酮420ml，結(jié)晶4. 5小時(shí)。(4)溶析結(jié)晶結(jié)束進(jìn)行真空抽濾，用50ml丙酮洗滌濾餅兩次，將濾餅在真空干燥箱45°C干燥。真空干燥的真空度0. 096MPa。所得產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表1中。對(duì)比例3 方法步驟如實(shí)施例3所述，所不同的是步驟(1)中的溶媒是水，不加焦亞硫酸鈉。所得產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表2中。實(shí)施例4、頭孢曲松鈉的精制方法，步驟如下(1)稱取頭孢曲松鈉粗品50g、焦亞硫酸鈉lg，加入15ml甲醇和60ml水組成的混合溶劑，常溫下攪拌30min，加入Ig活性炭進(jìn)行脫色20min。
(2)上述溶液經(jīng)氮?dú)鈮簽V，采用微孔濾膜除去活性炭以及其他雜質(zhì)。然后用同比例的水丙酮混合溶劑(7. 5ml甲醇和30ml水)洗滌抽濾瓶、洗滌濾餅，并一同轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器。(3)當(dāng)結(jié)晶器內(nèi)溶液達(dá)到結(jié)晶溫度時(shí)，開始滴加新鮮丙酮50ml，待丙酮滴加完畢后加入無菌級(jí)頭孢曲松鈉晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)加入丙酮370ml，共加入丙酮420ml，結(jié)晶 4小時(shí)。(4)溶析結(jié)晶結(jié)束進(jìn)行真空抽濾，用50ml丙酮洗滌濾餅兩次，將濾餅在真空干燥箱45°C干燥。真空干燥的真空度0. 096MPa。所得產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表1中。對(duì)比例4 方法步驟如實(shí)施例4所述，所不同的是步驟(1)中的溶媒是水，不加焦亞硫酸鈉。所得產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果列于表2中。實(shí)施例1-4與對(duì)比例1-4的產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果數(shù)據(jù)分別列于下表1、2中。真空干燥的真空度控制為0. 096MPa。表1、實(shí)施例結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種頭孢曲松鈉粗品的精制方法，包括如下步驟(1)在混合溶媒中加入頭孢曲松鈉粗品和焦亞硫酸鈉，溶解至澄清后，除菌過濾，得濾液；其中，所述的混合溶媒為注射用水和甲醇；(2)在上述濾液達(dá)到結(jié)晶溫度20 25°C時(shí)，加入適量溶析劑，然后加入無菌級(jí)頭孢曲松鈉晶種，待溶液變渾濁時(shí)后進(jìn)行養(yǎng)晶處理，繼續(xù)加入溶析劑，結(jié)晶析出完全，進(jìn)行真空抽濾，得頭孢曲松鈉結(jié)晶；其中，所述的溶析劑為丙酮，溶析劑總用量與步驟(1)除菌過濾前所加注射用水的體積比為7 (0.8 2);(3)將步驟( 制得的頭孢曲松鈉結(jié)晶進(jìn)行洗滌，然后干燥處理，得頭孢曲松鈉精品。
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉粗品的精制方法，其特征在于步驟(1)所述的混合溶媒中注射用水與甲醇的體積比為(6 4) 1。
3.如權(quán)利要求1或2所述的頭孢曲松鈉粗品的精制方法，其特征在于步驟(1)加入焦亞硫酸鈉占頭孢曲松鈉粗品的質(zhì)量百分比為0. 5 1. 5%。
4.如權(quán)利要求1或2或3所述的頭孢曲松鈉粗品的精制方法，其特征在于步驟(1)除菌過濾前所加注射用水與步驟O)中溶析劑總用量體積比為(1 2) 7。
5.如權(quán)利要求1或2所述的頭孢曲松鈉粗品的精制方法，其特征在于步驟(1)所述的除菌過濾是先加入活性炭進(jìn)行脫色，再經(jīng)氮?dú)鈮簽V，采用微孔濾膜除去活性炭及其他雜質(zhì)。
6.如權(quán)利要求1或2所述的頭孢曲松鈉粗品的精制方法，其特征在于步驟(2)所述的當(dāng)結(jié)晶器內(nèi)溶液達(dá)到結(jié)晶溫度時(shí)，開始滴加溶析劑，滴加溶析劑的量為溶析劑總用量的 1/10 1/8，待溶析劑滴加完畢后加入晶種，養(yǎng)晶30min后繼續(xù)加入余量的溶析劑，溶析劑總用量與步驟(1)除菌過濾前所加注射用水的體積比為7 (1 1. 5)。
7.如權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉粗品的精制方法，其特征在于步驟(2)所述的洗滌是用溶析劑進(jìn)行洗滌2 3次。
8.如權(quán)利要求1所述的頭孢曲松鈉粗品的精制方法，其特征在于步驟(2)所述的干燥處理是將濾餅在真空干燥箱45°C干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢曲松鈉粗品的精制方法，在注射用水與甲醇混合溶媒中，加入頭孢曲松鈉粗品和焦亞硫酸鈉，溶解至澄清，溶液經(jīng)除菌過濾后，加入溶析劑，然后加入頭孢曲松鈉晶種，待析出結(jié)晶后進(jìn)行養(yǎng)晶，然后繼續(xù)加入溶析劑，結(jié)晶析出完全，對(duì)結(jié)晶洗滌、干燥后處理制得頭孢曲松鈉精品。本發(fā)明采用混合溶媒作為頭孢曲松鈉的初始溶劑提高了頭孢曲松鈉在單一水溶劑體系的穩(wěn)定性，且在焦亞硫酸鈉的存在下，產(chǎn)品總雜質(zhì)低，降解少，顏色穩(wěn)定，比單一水做溶劑體系結(jié)晶顏色淺1號(hào)，提高了產(chǎn)品的純度和產(chǎn)品的質(zhì)量。
文檔編號(hào)C07D501/36GK102432629SQ20111035966
公開日2012年5月2日 申請(qǐng)日期2011年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月14日
發(fā)明者于濤, 侯傳山, 吳記勇, 孫厚斌, 李玉齋, 楊燕 申請(qǐng)人:齊魯安替制藥有限公司