專利名稱：一種雷替曲塞的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種雷替曲塞的制備方法，成功地解決了雷替曲塞熾灼殘?jiān)瑯?biāo)的問(wèn)題。
背景技術(shù)：
雷替曲塞(化學(xué)名為N-[[5-[(l，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲?；鵢]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸)為喹唑啉葉酸鹽類似物，為新型水溶性胸苷酸合成酶抑制劑。能通過(guò)抑制胸苷酸合成酶，導(dǎo)致DNA斷裂和細(xì)胞死亡。與5-氟尿嘧啶比較，具有更強(qiáng)的選擇性，可在晚期結(jié)腸直腸癌的治療中可以代替氟尿嘧啶，已經(jīng)成為治療晚期結(jié)腸直腸癌的一線藥物。雷替曲塞由英國(guó)kneca制藥公司開(kāi)發(fā)創(chuàng)制(美國(guó)專利US4992550)，于1996年率先在英上市，商品名是Tomudex，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種雷替曲塞的制備方法，其包括如下步驟⑴將N-[[5-[(l，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲?；鵢]_2_噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，在醇溶劑存在的條件下，冰浴冷卻，用NaOH或KOH水溶液進(jìn)行堿解； 反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液用非水溶性有機(jī)溶劑萃取，取水層用鹽酸先調(diào)節(jié)PH = 6-7，攪拌，待產(chǎn)品完全固化后，再用鹽酸調(diào)節(jié)PH= 2-3，析出全部產(chǎn)品，繼續(xù)攪拌，抽濾，洗滌，得雷替曲塞粗品；(2)將步驟(1)中所得雷替曲塞粗品精制，得到雷替曲塞精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中所述的醇溶劑選自C1-C6烷醇， 更優(yōu)選地選自甲醇、乙醇、異丙醇、或正丁醇，特別優(yōu)選地為甲醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中堿解所需醇溶劑與NaOH或KOH 水溶液中水的體積比，優(yōu)選地為1 2-1 10，特別優(yōu)選地為1 7。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)堿解的反應(yīng)溫度優(yōu)選地為_(kāi)5°C至 10°C，更加優(yōu)選地為0°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)所述非水溶性有機(jī)溶劑優(yōu)選地選自鹵代烷烴溶劑、苯類溶劑；這里，所述的鹵代烷烴溶劑選自二氯甲烷或三氯甲烷；所述的苯類溶劑選自苯、或甲苯；特別優(yōu)選地，選自二氯甲烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟( 采用甲醇與水、或者乙醇與水、 或者甲醇與乙醚析晶而進(jìn)行精制。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其中，所述步驟( 采用甲醇與水析晶而進(jìn)行精制。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，所述步驟O)中水的體積是甲醇的5-10倍。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其中，所述步驟O)中水的體積是甲醇的7倍。
10.一種雷替曲塞的制備方法，其包括如下步驟⑴將N-[[5-[(l，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲?；鵢]_2_噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯，在甲醇存在的條件下，冰浴冷卻，用IMNaOH水溶液進(jìn)行堿解；這里， 甲醇與IM NaOH水溶液中水的體積比為1:7;反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，濾液用二氯甲烷萃取，取水層用鹽酸先調(diào)節(jié)PH = 6-7，此時(shí)析出少量粘稠固體，攪拌2小時(shí)，產(chǎn)品完全固化后，再用鹽酸調(diào)節(jié)pH = 2-3，析出全部產(chǎn)品，繼續(xù)攪拌5-12小時(shí)，抽濾，洗滌，得雷替曲塞粗品；(2)將(1)所得粗品用甲醇加熱至全部溶解，抽濾，濾液加入5-10倍體積的水進(jìn)行攪拌析晶，更加優(yōu)選7倍體積的水。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種雷替曲塞的制備方法，該方法是通過(guò)在一定比例醇溶劑存在的條件下，將N-[[5-[(1，4-二氫-2-甲基-4-氧-6-喹唑啉)甲基]甲酰基-]-2-噻吩]甲酰]-L-谷氨酸二乙酯進(jìn)行堿解，反應(yīng)結(jié)束后濾去不溶物，然后用有機(jī)溶劑萃取，水層中和時(shí)先調(diào)節(jié)pH＝6-7，此時(shí)析出少量粘稠固體，攪拌1-3小時(shí)，產(chǎn)品完全固化后，再調(diào)節(jié)pH＝2-3，析出全部產(chǎn)品；粗品用有機(jī)溶劑溶解后，過(guò)濾除去不溶物，加水析晶得到精制品。本發(fā)明的制備方法成功地解決工藝中普遍存在的熾灼殘?jiān)鼑?yán)重超標(biāo)的問(wèn)題，且操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高、質(zhì)量好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D409/12GK102424679SQ201110361869
公開(kāi)日2012年4月25日 申請(qǐng)日期2011年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月15日
發(fā)明者何國(guó)正, 儲(chǔ)結(jié)根, 尹必喜, 梁慧興, 郭春紅, 陳令武 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司