專利名稱：一種高純度的吉美嘧啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吉美嘧啶的制備方法，具體的涉及一種高純度5-氯-2，4- 二羥基吡啶 (即吉美嘧啶)的制備方法。
背景技術(shù)：
替吉奧是抗腫瘤藥替加氟(tegafur)的一種改進(jìn)型制劑，由日本大鵬藥品工業(yè)公司開發(fā)，1999年在日本首次獲準(zhǔn)上市，商品名TS-1，含有替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀 (potassium Oxonate)三禾中物質(zhì)。替加氟所產(chǎn)生的氟尿嘧啶在體內(nèi)極不穩(wěn)定，它易被在正常組織和腫瘤中的二氫嘧啶脫氫酶快速降解(達(dá)85%以上)而失活。由于二氫嘧啶脫氫酶的活性及其mRNA數(shù)量存在著明顯的個體差異，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者間的變化幅度可高至 77%，直接影響了抗腫瘤療效和臨床可用性。替吉奧中所含吉美嘧啶是一種強力二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，化學(xué)名為5-氯-2，4- 二羥基吡啶或(5-Chl0r0-2，4-dihydr0Xypyridine)， 或 5-氯-4-羥基-2-(IH)-吡啶酮[5-chloro-4-hydroxy-2- (IH) -pyridinone]，它體外抑制二氫嘧啶脫氫酶的作用較尿嘧啶(uracil)高約200倍，故能通過有效減緩氟尿嘧啶的分解、延長藥物暴露時間而提高替加氟的抗腫瘤效力，同時降低用藥者對替加氟治療的個體差異程度。文獻(xiàn)(Heterocycles,vol. 1993,36(1) :145-148)最早報道了吉美嘧啶的制備方法，日本專利JP5-783M及美國專利則公開了另外兩種制備吉美嘧啶的方法，通過調(diào)研，綜合國內(nèi)外有關(guān)的專利和文獻(xiàn)報道，有三條路線合成吉美嘧啶(1)以2，4-二羥基吡啶為起始原料，經(jīng)氯化加成、水解等步驟得產(chǎn)品；(2)以3-氰基-2，4_ 二甲氧基吡啶為起始原料，經(jīng)氯化加成、水解等步驟得產(chǎn)品；(3)以對硝基氧化吡啶為起始原料經(jīng)過八步的反應(yīng)得到產(chǎn)品。三條合成路線圖如下
權(quán)利要求
1.一種高純度吉美嘧啶的制備方法，采用2-羥基-4-甲氧基-3-氰基吡啶為起始原料，經(jīng)氯化加成、水解二步反應(yīng)得到吉美嘧啶柱前粗品；并包括如下步驟1)將吉美嘧啶柱前粗品溶于氯仿或含甲醇的氯仿溶液，加入硅膠柱，先用氯仿甲醇 =100 4體積比配制的溶液洗脫柱床，然后用氯仿甲醇醋酸=10 1 1體積比配制的溶液洗脫，待目標(biāo)組分出現(xiàn)后，收集洗脫液，將收集得到的洗脫液濃縮后，得到吉美嘧唆粗品；2)用含甲醇的氯仿溶解吉美嘧啶粗品，濃縮干；所述的含甲醇的氯仿，氯仿用量為吉美嘧啶粗品重量的5 40倍，氯仿含甲醇重量比為0 25% ；3)用甲醇溶解步驟幻所得品，過濾除去不溶于甲醇的雜質(zhì)，濃縮干；甲醇的用量為吉美嘧啶粗品重量的2 20倍；4)將步驟幻所得品加入有機溶劑，加熱溶解，常壓蒸餾出部分液體，冷卻下析晶，過濾，干燥，得到吉美嘧啶成品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉美嘧啶的制備方法，其特征在于所述的步驟1)是選含甲醇的氯仿溶液溶解吉美嘧啶柱前粗品，氯仿中含甲醇重量比0 25%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉美嘧啶的制備方法，其特征在于所述的步驟2)中的含甲醇的氯仿，氯仿含甲醇重量比為O 10%，氯仿用量為吉美嘧啶粗品重量的10 20倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的氯仿含甲醇重量比為10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟幻的甲醇的用量為吉美嘧啶粗品重量的5 10倍，過濾使用的有機微孔濾膜規(guī)格選0. 45 μ m。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟4)用于重結(jié)晶的有機溶劑為乙醇、甲醇、丙醇、正丁醇、異丁醇、氯仿中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑為甲醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的步驟4)的重結(jié)晶步驟是1 3次。
全文摘要
一種高純度吉美嘧啶的制備方法，采用2-羥基-4-甲氧基-3-氰基吡啶為起始原料，經(jīng)氯化加成、水解二步反應(yīng)得到吉美嘧啶柱前粗品；并包括1)將吉美嘧啶柱前粗品溶于氯仿或含甲醇的氯仿溶液，加入硅膠柱，先用氯仿∶甲醇＝100∶3體積比配制的溶液洗脫柱床，然后用氯仿∶甲醇∶醋酸＝10∶1∶0.5體積比配制的溶液洗脫，待目標(biāo)組分出現(xiàn)后，收集洗脫液，將收集得到的洗脫液濃縮后，得到吉美嘧啶粗品；2)用含甲醇的氯仿溶解吉美嘧啶粗品，濃縮干；3)用甲醇溶解步驟2)所得品，過濾除去不溶于甲醇的雜質(zhì)，濃縮干；4)將步驟3所得品加入有機溶劑，加熱溶解，常壓蒸餾出部分液體，冷卻下析晶，過濾，干燥，得到吉美嘧啶成品。具有制備方法簡單、純度高、成本低等特點。
文檔編號C07D213/68GK102432530SQ20111036465
公開日2012年5月2日 申請日期2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月17日
發(fā)明者于琳, 馮漢林, 唐田, 崔婧, 張麗娟, 彭江華, 王彥青, 陳學(xué)明 申請人:深圳海王藥業(yè)有限公司