專利名稱：一種(s)-3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種關(guān)鍵醫(yī)藥中間體(S)-3_氨基四氫呋喃鹽酸鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
3-氨基四氫呋喃及其鹽，是重要的醫(yī)藥中間體，已經(jīng)報(bào)道的相關(guān)合成方法主要有中國發(fā)明專利申請(qǐng)公開號(hào)CN1660829A報(bào)道了(R)_3_氨基四氫呋喃的合成方法 (方法1)，其步驟為(S)-3-羥基-四氫呋喃在4- 二甲基氨基吡啶和有機(jī)堿三乙胺的存在下與磺酰氯反應(yīng)生成磺酸酯，此磺酸酯與疊氮鈉反應(yīng)生成(R)-3-疊氮基四氫呋喃，該疊氮基經(jīng)蘭尼鎳催化氫化生成(R)_3-氨基四氫呋喃。Journal of the chemical society, chemical communications(1987，6 474-475)Preparation of optically active cyclic ether derivatives of amino acids and peptides報(bào)道了 4_甲硫基_2_三苯甲基氨基-1- 丁醇與碘甲烷反應(yīng)生成碘化锍鐺化物，然后在氫化鈉或叔丁醇鉀催化下環(huán)合生成N-三苯甲基-3-氨基四氫呋喃(方法2)，該化合物與對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)得到3-氨基四氫呋喃的對(duì)甲苯磺酸鹽，此產(chǎn)物為消旋體。美國專利US5789416報(bào)道了 3-氨基四氫呋喃的合成路線(方法3)，3_四氫呋喃羧酸、二苯基磷酰疊氮與三乙胺在二氧六環(huán)中反應(yīng)，再加入芐醇反應(yīng)生成N-芐氧羧基-3-氨基四氫呋喃，在鈀-碳催化氫化下脫去芐氧羧基得到3-氨基四氫呋喃的消旋體。方法1和2的合成路線產(chǎn)率高，但是起始原料不易得到，方法1用疊氮鈉生成疊氮中間體都是易爆物；而方法2使用到高毒性的碘甲烷，對(duì)環(huán)境污染大，價(jià)格昂貴。方法3雖然合成路線短，但主要局限在于所用到的原料和催化劑價(jià)格昂貴，產(chǎn)率也低，同時(shí)產(chǎn)品必須經(jīng)過柱層析分離，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)；方法2和3的產(chǎn)物都是消旋體，要得到手性產(chǎn)物還要進(jìn)行拆分，工藝繁雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種用L-天冬氨酸為起始原料，經(jīng)?；?、酯化、還原、環(huán)合、水解和成鹽六步反應(yīng)得到(S)-3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽的合成方法。本發(fā)明的合成路線
權(quán)利要求
1.一種(S)-3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽的合成方法，其特征在于用L-天冬氨酸為起始原料，經(jīng)?；?、酯化、還原、環(huán)合、水解和成鹽六步反應(yīng)，得到(S)-3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于具體反應(yīng)步驟為1)?；诜磻?yīng)器中加入水、堿、L-天冬氨酸，攪拌至溶解；滴加磷酸和酰化保護(hù)劑的有機(jī)溶劑溶液，反應(yīng)、靜置分層，水層調(diào)至酸性，抽濾、水洗、烘干得到酰化產(chǎn)物；2)酯化將低碳醇、?；a(chǎn)物在酸催化下進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后除去酸催化劑、過量的低碳醇得到酯化產(chǎn)物；3)還原將酯化產(chǎn)物、還原劑在有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后精制得到還原產(chǎn)物；4)環(huán)合將還原產(chǎn)物在135 170°C下，或在酸催化、100 125°C下脫水環(huán)合反應(yīng)10 20h，得到環(huán)合產(chǎn)物；5)水解和6)成鹽將環(huán)合產(chǎn)物用乙醇溶解，加入氫氧化鈉溶液進(jìn)行水解反應(yīng)，水解反應(yīng)結(jié)束后滴加鹽酸調(diào)節(jié)體系PH為弱酸性，減壓濃縮回收乙醇，冷卻、離心、用水淋洗；濾液用二氯甲烷洗滌后， 減壓濃縮至無餾分；再加入異丙醇，回流、溶解、過濾，濾液在40 50°C、減壓下濃縮、降溫、 過濾、少量冷異丙醇洗滌、室溫真空干燥，得到(S)-3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)步驟1)?；龅膲A為堿金屬、堿土金屬的氫氧化物；所述的?；Ｗo(hù)劑為苯甲酰氯、對(duì)-硝基苯甲酰氯或鄰-氯苯甲酰氯等酰化試劑中的一種；所述的有機(jī)溶劑為甲苯、二甲苯或其混合物；所述的L-天冬氨酸和?；Ｗo(hù)劑的摩爾比為1 0.9 1.1 ；所述的堿和L-天冬氨酸的當(dāng)量比為4 6 1;所述的磷酸和L-天冬氨酸的當(dāng)量比為4 6 1。
4.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)步驟2)酯化所述的低碳醇為甲醇、 乙醇或異丙醇中的一種或幾種；所述的低碳醇和酰化產(chǎn)物的摩爾比為100 200 1
5.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)步驟3)還原所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、四氫鋁鋰或紅鋁中的一種；所述的酯化產(chǎn)物和還原劑的當(dāng)量比為1 1 4;所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯、無水甲醇或它們的混合物。
6.如權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于，反應(yīng)步驟4)環(huán)合所述的酸為對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體(S)-3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽的合成方法，該方法用L-天冬氨酸為起始原料，經(jīng)?；Ⅴセ?、還原、環(huán)合、水解和成鹽六步反應(yīng)生成。該方法不僅所用原料具有價(jià)廉易得的優(yōu)勢，而且工藝簡單、條件溫和，具有成本低、產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度高和質(zhì)量穩(wěn)定等特點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/22GK102391214SQ20111036501
公開日2012年3月28日 申請(qǐng)日期2011年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月17日
發(fā)明者姜旭琦, 張牧群, 林維揚(yáng) 申請(qǐng)人:浙江啟明生化科技有限公司