專利名稱：一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機化學技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種制備2-氟-3-氯苯甲酸的方法。
背景技術(shù)：
2-氟-3氯苯甲酸是一種重要的藥物中間體，可用來修飾氨基嘧啶結(jié)構(gòu)化合物，治療艾滋病(如阿庫爾公司美國專利US20110217300公開文件中的結(jié)構(gòu))。其文獻制備方法主要為氟氯取代的苯環(huán)羰基化法(文獻1:TL 1996 36 p551_554，文獻2:Bull Soc Chim Fr1996 133 P133-141)，此方法存在明顯缺點，反應(yīng)條件苛刻(_78°C反應(yīng))，反應(yīng)試劑昂貴(使用t-BuLi，正己烷或環(huán)己烷為溶劑)，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。2-氟-3-氯苯甲酰氟文獻報道很少，曾被報道用于制備2-氟-3-氯苯甲醛:氯代再經(jīng)羅森孟德(Rosenmund)還原制備(Bayer 1983 US4420433)。2-氟-3-氯苯甲酰氟實際上也可作為其他衍生物的重要中間體，如本發(fā)明涉及的2-氟-3-氯苯甲酸，還有2-氟-3-氯苯甲酸叔丁酯、2-氟-3-氯苯甲酰胺。2-氟-3-氯苯甲 酰氟的制備工藝未見文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種反應(yīng)條件友好、成本相對低廉、適于工業(yè)化生產(chǎn)的2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)試劑昂貴且難以工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷。本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:
一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:該方法以2，3- 二氯苯甲酰氯為起始原料，在有機溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下與氟代試劑發(fā)生氟取代反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后在堿性條件下水解，反應(yīng)充分后調(diào)節(jié)體系PH值至酸性，析出的固相為產(chǎn)品。所述氟代試劑選自堿金屬氟化物、堿土金屬氟化物、氟化銨或烷基氟化銨中的一種或幾種，優(yōu)選為氟化鉀、氟化鈉、氟化鈣中的一種或幾種。所述相轉(zhuǎn)移催化劑為常規(guī)試劑，選自冠醚類、開鏈聚醚類、季銨鹽類、季膦鹽類中的一種或幾種；優(yōu)選為18-冠醚-6，聚乙二醇二甲醚，多聚乙二醇(PEG400, PEG600)，四甲基溴化銨，四丁基溴化銨，四甲基溴化膦。芳香氟化物可以通過芳香環(huán)上的鹵素交換反應(yīng)制備，例如通過2-氯硝基苯與堿土金屬氟化物在環(huán)丁砜中制備2-氟硝基苯，反應(yīng)溫度230°C -250°C - (BP1469700);通過2-氯硝基苯與堿土金屬氟化物在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下反應(yīng)制備2-氟硝基苯，反應(yīng)溫度可以降低到200°C以下，有效避免了長時間高溫鹵素交換反應(yīng)對設(shè)備的腐蝕(US4287374)。芳香環(huán)上的鹵素交換反應(yīng)實際是親核取代反應(yīng)，芳香環(huán)上無強吸電子基團時反應(yīng)不發(fā)生或者條件苛刻。本發(fā)明通過2，3- 二氯苯甲酰氯直接氟取代制備2-氟-3-氯苯甲酰氟進而水解制備2-氟-3-氯苯甲酸。本發(fā)明以酰氯取代的二氯苯作為原料，利用了酰氯的吸電子作用，使酰氯鄰位的芳香氟取代反應(yīng)在不高于200°C進行完全。本發(fā)明的優(yōu)點在于，首先，選擇活性高的底物芳環(huán)酰氯，使鄰位氯有被氟取代的能力；另一方面，本發(fā)明同時使用氟代試劑與相轉(zhuǎn)移催化劑，使芳香氟取代能夠在溫和條件下進行，適合工業(yè)化生產(chǎn)；此外，本發(fā)明所描述的工藝能夠使原料轉(zhuǎn)化完全，有效避免了原料殘留水解時可能引入的雜質(zhì)2，3-二氯苯甲酸(該雜質(zhì)與產(chǎn)物的性質(zhì)接近，很難通過常規(guī)的后處理方法精制去除)，不必經(jīng)過復雜的后處理方法，即可制得高質(zhì)量的2-氟-3-氯苯甲酸，純度大于99.5%，單雜小于0.3%。作為優(yōu)選，所述有機溶劑選自高沸點極性非質(zhì)子類溶劑，如二甲亞砜、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N, N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺或取代芳香烴中的一種或幾種。其中，取代芳香烴優(yōu)選苯乙腈。選擇高沸點極性非質(zhì)子類溶劑，可以保證反應(yīng)進行完全。作為優(yōu)選，所述氟代試劑與2，3_ 二氯苯甲酰氯的摩爾比為2.0-5.0:1。優(yōu)選為2.25-3.5:1。氟代試劑用量低，會導致原料轉(zhuǎn)化不完全，最終使收率低，且質(zhì)量不合格。用量高,導致氟代試劑不必要消耗,成本高。作為優(yōu)選，所述水解反應(yīng)的pH值>8.0。pH低，會導致酰氟水解不完全，導致收率低。作為優(yōu)選，所述水解反應(yīng)充分后調(diào)節(jié)體系pH值彡3.0。pH高于3.0，會導致產(chǎn)品中和不完全，部分還是氟氯苯甲酸鈉鹽，降低水解反應(yīng)收率。作為優(yōu)選，所述的水解反應(yīng)結(jié)束后用有機溶劑萃取1-3次，該有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、正丁醇、甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
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作為優(yōu)選，所述的氟取代反應(yīng)溫度為120_220°C，優(yōu)選140_170°C。溫度太低，氟化反應(yīng)很難進行，溫度太高，副產(chǎn)物增加，需要增加復雜的后處理操作；而且長時間的高溫反應(yīng)，工業(yè)生產(chǎn)上對設(shè)備要求苛刻。作為優(yōu)選，所述的反應(yīng)液濃縮后經(jīng)減壓蒸餾精制再在堿性條件下進行水解反應(yīng)。本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明涉及的芳香環(huán)氟取代工藝，選擇性高，可以制得高純度的2-氟-3-氯苯甲酰氟中間體，單雜小于0.3%，純度大于99.5%。中間體2-氟-3-氯苯甲酰氟用于制備2-氟-3-氯苯甲酸，可以芳香氟取代反應(yīng)后結(jié)束后濃縮反應(yīng)液直接水解，一鍋法制備，操作簡單；也可以將濃縮反應(yīng)液進一步純化后使用，比如通過真空蒸餾方法提純，該方法適合制備高質(zhì)量的2-氟-3-氯苯甲酸(單雜小于0.1%)。
具體實施例方式下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步的具體說明。實施例1 芳環(huán)氟取代
在250ml四口瓶中，投入50克2，3_ 二氯苯甲酰氯(leq)，41.6克無水氟化鉀(3.0eq),3克18-冠醚-6 (相轉(zhuǎn)移催化劑)和IOOmlDMF,攪拌，140°C反應(yīng)，GC監(jiān)控反應(yīng)，12小時反應(yīng)完全，停止加熱，反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾液蒸餾回收DMF，然后再減壓蒸懼，得到中間體2-氟-3-氯苯甲酰氟34.5克，收率82%，GC純度99.5%。
2-氟-3-氯苯甲酰氟 C7H3ClF2O (176.55)
HPLC (99%)，1H-NMR(CDCl3): δ 7.91 (m, 1H)，7.85 (m, 1H)，7.37 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 164.5，158.0, 155.4，133.8，130.0, 123.7，121.0m/Z: 176
芳環(huán)酰氟水解制備芳環(huán)甲酸
在一 500ml反應(yīng)瓶中，加入2-氟-3-氯苯甲酰氟34.5g，水浴控溫在室溫以下，加入5%的氫氧化水溶液攪拌水解，隨水解進行，反應(yīng)液pH值逐漸降低,不斷補加5%的氫氧化鈉水溶液，使PH值不低于8.0，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析酰氟基本反應(yīng)完全。用50ml 二氯甲烷萃取兩次，靜置分層，水層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶中，用30%濃鹽酸調(diào)節(jié)pH不高于
3.0，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用100ml*2的水洗滌，抽濾干燥、60°C烘干12h以上，得白色固體24.2克，收率58%(以2，3- 二氯苯甲酰氯計，以下同)，HPLC純度99.5%，單一雜質(zhì)小于0.1%。本實施例制備的2-氟-3-氯苯甲酸結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)如下:
2-氟-3-氯苯甲酸 C7H4C1F02(174):
mp:178.6-178.9 °C
1H-NMR (d6-DMS0, 500MHz): δ 13.6 (m, 1Η)，δ 7.9 (m, 1Η)，7.8 (m, IH )，7.3 (m, 1Η)
13C NMR (d6-DMS0, 500MHz): δ 164.2，157.4，155.3，134.6，130.7，125.2，121.2m/Z (relative density): 173 (80), 129(100) , ESFIR(KBr):3000-2000, 1699，1307，759，717cm—1
文獻 I 數(shù)據(jù) mp 174 - 176 ° C; 1H-NMR: δ 8.08 (1H, ddd, J 8.1,6.5, 1.8),7.80 (I H, ddd, J8.2, 6.7，1.7), 7.33 (I H, td, J8.1,1.3).文獻 2 數(shù)據(jù) RMN 1H(DMSO-Cie): δ 13.45 (s, 1H) ; 7.65-7.85 (m, 2H) ; 7.26 (t, J=7.9Hz 1H)
RMN 13C (DMS0-d6):: δ 164.1 (d, J=3.1Hz) ;156.3(d, J=259.3Hz) ; 134.4; 130.5;125.0 (d, J=5.0Hz) ; 121.8 (d, J=5.9Hz) ; 121.0 (d, J=L 5Hz)
RMN 19F(DMS0-d6:-113.0)
m/z (relative intensity ): 174(90)， 157(100)， 129(48)
IR(KBr):3000-2000, 1699， 1308， 758， 716cm_l:
實施例2 芳環(huán)氟取代
在200ml四口瓶中，投入50克2，3- 二氯苯甲酰氯(Ieq), 50.2克無水氟化鈉(5.0eq),Iml聚乙二醇二甲醚，8g四甲基溴化膦(0.1eq)和150ml 二甲亞砜,攪拌，160°C反應(yīng)，GC監(jiān)控反應(yīng)，10小時反應(yīng)完全,停止加熱，反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾液蒸懼回收DMF,然后再減壓蒸餾，得到中間體2-氟-3-氯苯甲酰氟36.5克，收率86.6%，GC純度99.5%。芳環(huán)酰氟水解制備芳環(huán)甲酸
在一 500ml反應(yīng)瓶中，加入2-氟-3-氯苯甲酰氟36.5g，水浴控溫在室溫以下，加入15%的氫氧化水溶液約150g，攪拌水解,隨水解進行,反應(yīng)液pH值逐漸降低,不斷補加15%的氫氧化鈉水溶液，使PH值不低于10.0，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析酰氟基本反應(yīng)完全。用200ml甲基叔丁基酮萃取I次，乙酸乙酯萃取1-2次，靜置分層，水層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶中，用冰醋酸酸調(diào)節(jié)pH不高于2.6，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用200ml*2的水洗滌，抽濾干燥、60°C烘干IOh以上，得白色固體25.0g，收率60%，HPLC純度99.5%，單一雜質(zhì)小于0.1%。
實施例3 —鍋法制備 在500ml四口瓶中，投入100克2，3_二氯苯甲酰氯(1叫)，181克無水氟化銫(2.5eq)，
7.7g四丁基溴化銨(0.05eq)和500ml 二甲基乙酰胺，攪拌，150°C反應(yīng)，GC監(jiān)控反應(yīng)，10小時反應(yīng)完全，停止加熱，反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾液平均分成兩份，分別蒸餾回收二甲基乙酰胺。其中一份，濃縮后所得殘留，水浴控溫在室溫以下，加入10%的氫氧化鈉水溶液攪拌水解，隨水解進行，反應(yīng)液pH值逐漸降低,不斷補加10%的氫氧化鈉水溶液,使pH值不低于9.4，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析酰氟基本反應(yīng)完全。用50ml正丁醇萃取I次，50ml氯苯萃取2次，靜置分層，水層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH不高于2.8，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用100ml*2的水洗滌，抽濾干燥、65°C烘干IOh以上，得白色固體29g,收率69.6%, HPLC純度99.5%,單一雜質(zhì)小于0.3%。另一份，減壓蒸餾得中間體2-氟-3-氯苯甲酰氟35.6克，收率84.5%，GC純度99.5%ο在一 500ml反應(yīng)瓶中，水浴控溫在室溫以下,加入10%的氫氧化鈉水溶液攪拌水解，隨水解進行，反應(yīng)液PH值逐漸降低，不斷補加10%的氫氧化鈉水溶液，使pH值不低于9.4，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析酰氟基本反應(yīng)完全。用50ml正丁醇萃取I次，50ml氯苯萃取2次，靜置分層，水層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH不高于2.8，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用100ml*2的水洗滌，抽濾干燥、65°C烘干IOh以上，得白色固體27.2g，收率65.3%，HPLC純度，單一雜質(zhì)小于0.1%。
實施例4 一鍋法制備
在IOOml四口瓶中，投入10克2，3-二氯苯甲酰氯(leq)，4.5克無水氟化鈉(2.25eq)，2mlPEG400,50ml氯苯，攪拌，120°C反應(yīng)，GC監(jiān)控反應(yīng)，10小時反應(yīng)完全，停止加熱，反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，蒸餾回收氯苯。濃縮后所得殘留，水浴控溫在室溫以下，加入20%的碳酸鈉水溶液攪拌水解，隨水解進行，反應(yīng)液pH值逐漸降低,不斷補加20%的碳酸鈉水溶液,使PH值不低于8.4，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析酰氟基本反應(yīng)完全。用20ml甲基叔丁基醚萃取I次，20ml甲苯萃取I次，靜置分層，水層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH不高于2.4，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用30ml*2的水洗滌，抽濾干燥、55 °C烘干12h以上，得白色固體5.6g，收率67.2%，HPLC純度99.5%，單一雜質(zhì)小于0.3%。 實施例5 —鍋法制備
在IOOml四口瓶中，投入10克2，3-二氯苯甲酰氯(1.0eq), 5.6克無水氟化鈣(1.5eq),2ml 15-冠-5，50ml苯乙腈，攪拌，120°C反應(yīng)4小時；加入1.5g四丁基溴化銨(0.0leq)，升高到220°C，繼續(xù)反應(yīng)，GC監(jiān)控反應(yīng)，10小時反應(yīng)完全，停止加熱，反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，蒸餾回收苯乙腈。濃縮后所得殘留，水浴控溫在室溫以下，加入10%的氫氧化鈉水溶液攪拌水解，隨水解進行，反應(yīng)液pH值逐漸降低,不斷補加10%的氫氧化鈉水溶液,使pH值不低于
8.4，跟蹤pH至不再變化，取樣檢測，TLC分析中間體酰氟基本反應(yīng)完全。用20ml甲苯萃取2次，靜置分層，水層轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)瓶中，用30%濃鹽酸調(diào)節(jié)pH不高于2.4，有大量白色固體析出，過濾，濾餅用30ml*2的水洗滌，抽濾干燥、55°C烘干12h以上，得白色固體5.4g，收率64.8%, HPLC純度99. 5%,單一雜質(zhì)小于0.3%。
權(quán)利要求
1.一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:該方法以2，3- 二氯苯甲酰氯為起始原料，在有機溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下與氟代試劑發(fā)生氟取代反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后在堿性條件下水解，反應(yīng)充分后調(diào)節(jié)體系PH值至酸性，析出的固相為產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述有機溶劑選自二甲亞砜、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、環(huán)丁砜、六甲基磷酰胺、取代芳香烴中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述氟代試劑與2，3-二氯苯甲酰氯的摩爾比為2.0-5.0:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述水解反應(yīng)的pH值≥8.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述水解反應(yīng)充分后調(diào)節(jié)體系PH值≤3.0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述的水解反應(yīng)結(jié)束后用有機溶劑萃取1-3次，該有機溶劑選自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、氯苯、正丁醇、甲基叔丁基酮或甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述的氟取代反應(yīng)溫度為120-220°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)液濃縮后經(jīng)減壓蒸餾精制再在堿性條件下進行水解反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于。
10.一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:采用2-氟-3-氯苯甲酰氟為起始原料，在堿性條件下發(fā)生水解反應(yīng)，反應(yīng)充分后調(diào)節(jié)體系PH值為酸性，析出的固相為產(chǎn)品；所述氟代試劑選自堿金屬氟化物或堿土金屬氟化物中的一種或幾種，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自冠醚類、開鏈聚醚類、季銨鹽類、季膦鹽類中的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明提供一種反應(yīng)條件友好、成本相對低廉、適于工業(yè)化生產(chǎn)的2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，解決了現(xiàn)有技術(shù)中反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)試劑昂貴且難以工業(yè)化生產(chǎn)的缺陷。一種2-氟-3-氯苯甲酸的制備方法，該方法以2，3-二氯苯甲酰氯為起始原料，在有機溶劑和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下與氟代試劑發(fā)生氟取代反應(yīng)，反應(yīng)液濃縮后在堿性條件下水解，反應(yīng)充分后調(diào)節(jié)體系pH值至酸性，析出的固相為產(chǎn)品。本發(fā)明選擇性高，可以制得高純度的2-氟-3-氯苯甲酰氟中間體，單雜小于0.3%，純度大于99.5%。中間體2-氟-3-氯苯甲酰氟用于制備2-氟-3-氯苯甲酸，可以芳香氟取代反應(yīng)后結(jié)束后濃縮反應(yīng)液直接水解，一鍋法制備，操作簡單。
文檔編號C07C51/04GK103073418SQ20111037449
公開日2013年5月1日 申請日期2011年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月23日
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