專利名稱：胸腺體液因子(THF)-γ2改構(gòu)肽的制備及其藥物組合物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明包括以胸腺體液因子(THF)-γ 2八肽為先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)改造及其低成本新策略合成工藝。發(fā)明還包括這些合成肽在體外及體內(nèi)針對由環(huán)磷酰胺導(dǎo)致小鼠免疫功能低下而進(jìn)行的防治功能生物學(xué)實驗，其中包括對胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、等指標(biāo)的評價。
背景技術(shù)：
1988年Burstein等從內(nèi)源性胸腺體液因子(THF)的粗提物中分離出其中的活個生 — THF-Y 2[Burstein, Y ；Buchner, V ；Pecht, M-Biochemistry, 1988,27(11) 4066-71]。它是一個八肽化合物，分子量為917 H-Leul-Glu2-Asp3-Gly4-Pro5-Lys6-Phe7-Leu8-OH實驗證明，THF- Y 2具有明顯的胸腺功能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化與成熟、加強(qiáng)脾細(xì)胞對有絲分裂原PHA，ConA的反應(yīng)、對切除胸腺的新生小鼠的移植排異反應(yīng)有明顯恢復(fù)作用、促進(jìn)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生IL-2和TNF α等[Zhang，F(xiàn).G.等，國外醫(yī)學(xué).免疫學(xué)分冊，1996，:187-191]。THF-γ 2在機(jī)體內(nèi)含量極低，用生物提取方式制備，從1公斤的胸腺組織中只得到 5 μ g的THF- γ 2。人工合成可以大量獲得THF- γ 2純品，而且實驗證實人工合成的THF- γ 2 在物理化學(xué)特性及生物活性與內(nèi)源性THF-γ 2完全一致[Handzel, Ζ. Τ. ；Burstein, Y ； Buchner, V J. Biol. Response Med, 1990,9(3) :269-278]。因此開發(fā)人工合成的 THF-γ 2， 并用于與重度感染相關(guān)疾病，如乙肝、丙肝及癌癥放、化療患者的臨床治療研究很有必要。與其它小肽分子一樣，THF- γ 2在機(jī)體內(nèi)易受各種蛋白酶的降解，生物穩(wěn)定性差嚴(yán)重制約了它作為藥物在臨床上的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
1、肽化合物本發(fā)明的結(jié)構(gòu)改造原則是在保留先導(dǎo)化合物THF- Y 2原活性的前提下，設(shè)計新穎的分子結(jié)構(gòu)，并采用實際可行、比經(jīng)典肽合成方法更為經(jīng)濟(jì)的新工藝。首先，本發(fā)明設(shè)計了具有以下結(jié)構(gòu)特征的肽化合物R1-X1-X2-X3-X4-X5-R2 (I)
權(quán)利要求
1.一類合成肽化合物，其特征在于它們具有以下結(jié)構(gòu)通式 R1-X1-X2-X3-X4-X5-R2(I)R1-X1-X2-X3-X4-X5-R2 (II)Lcii2J其中，R1 選自 Aca, Abu, β -Ala, Asp, Arg, Ala, Asn, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Met, lie, Leu, Lys, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pro-Leu, Leu-Asp,Tyr-Ser-Leu, X-Thr-Lys-Pro 并且 X 選自 Glu、Asp、γ -羧基丙酰，Z-Y-Phe-Met-Leu，并且Z選自Tyr、羥基苯甲酰、二羥基苯甲酰；Y選自β-Ala、Abu、 Gly-Gly、Aca、Pro ；R5CO-, R5選自(2_16的烷基，X1 選自 Glu-Asp、Glu-Glu、Asp-Glu、Asp-AspX2 選自 Gly-Pro、Pro-Gly、Gly-Gly、Pro-Pro, Gly、Pro、Aca、Abu 及 β -Ala X3 選自 Lys、Arg、hArg、Orn、瓜氨酸 X4 選自 Phe, Bn-N-Gly、Tyr、TrpX5 選自 Aca, Abu, β -Ala, Asp, Arg, Ala, Asn, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Met, lie, Leu, Lys, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val,Pro-Leu, Leu-Asp,Tyr-Ser-Leu,Pro—Thr—β Ala、β Ala-Phe-Met>Tyr-Ser-Leu- β Ala,Leu-Ser-Tyr- β Ala,X-Thr-Lys-Pro 并且 X 選自 Glu、Asp、γ -羧基丙酰，Z-Y-Phe-Met-Leu，并且Z選自Tyr、羥基苯甲酰、二羥基苯甲酰；Y選自β-Ala、Abu、 Gly-Gly、Aca、Pro ；Leu-Gly-(Bn-N)-Gly-Pro-Thr- β Ala ；R2選自O(shè)H、NR3R4, R3和R4獨(dú)立的選自H、C1^20的取代或非取代的烷基，所述的取代基選自 OH、NH20
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物選自 Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-LyS-Phe-Leu-NH2(1) Leu-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-NHCH2CH2OH(2) Aca-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Phe-Leu-NHCH2CH2OH(3) Aca-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-Leu-NHCH2CH2OH(4) Leu-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe-Leu-NHMe(5) Leu-Glu-Asp-Aca-Lys-(Bn-N)-Gly-Leu-NHMe(6) Leu-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe- β Ala-NHPr(7) Aca-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe- β Ala-NHPr(8) Oct-Glu-Asp-Aca-Lys-Phe- β Ala-NHPr(9) Pro-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Tyr- β Ala-NHMe(10) Pro-Glu-Asp-Gly-Pro-Lys-Tyr- β Ala-NHPr(11)
3.—種藥物組合物，其特征在于，含有有效劑量的權(quán)利要求1-2任一項中所述的任一化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
4.權(quán)利要求1-2中任一項所述的化合物在制備在調(diào)節(jié)免疫功能的藥物中的應(yīng)用。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其特征在于，所述的調(diào)節(jié)免疫功能是促進(jìn)免疫功能。
6.權(quán)利要求1-2中任一項所述的化合物在制備預(yù)防和治療與免疫缺陷相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1-2中任一項所述的化合物在制備治療重癥肝炎的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1-2中任一項所述的化合物在制備在治療各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1-2中任一項所述的化合物在制備在治療呼吸道重度感染的藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1-2中任一項所述的化合物在制備在治療手術(shù)后患者、腫瘤患者或HIV感染者的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明以胸腺體液因子(THF)-γ2為先導(dǎo)化合物實施了化學(xué)結(jié)構(gòu)改造設(shè)計、合成及免疫活性評價。其中設(shè)計經(jīng)濟(jì)實用的新工藝及生物活性應(yīng)用。
文檔編號C07K7/08GK102477078SQ201110376368
公開日2012年5月30日 申請日期2011年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月23日
發(fā)明者馮鶴鶴, 楊瀟驍, 林浩, 王德心 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所