專利名稱：一種制備美羅培南的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機合成制備化學(xué)領(lǐng)域，特別是一種制備美羅培南的方法。 背景技術(shù)：
迄今為止，已經(jīng)有大量天然或合成的β -內(nèi)酰胺酶抑制劑報道，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上可以分為氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、單環(huán)內(nèi)酰胺氧青霉烷類，其中碳青霉烯，特別是
甲基碳青霉烯類，對許多耐藥菌有很好抗菌作用，尤其是對β型酶具有相當強的抑制作用，是一系列獨特的抑制內(nèi)酰胺酶的抑制劑。美羅培南(結(jié)構(gòu)如式I)是住友株式會社研制的繼亞胺培南-西司他丁之后的一種新型的非腸道給藥的半合成碳青霉烯類抗生素，也是第一個應(yīng)用于臨床的的1 β -甲基碳青霉烯類抗生素，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，對β -內(nèi)酰胺酶及腎脫氫肽-I酶(DHP-I酶) 穩(wěn)定(中國新藥雜志2003年第12卷第9期700-703)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟的毒副作用小，是降階梯治療策略最常選用的藥物，自上市以來，臨床評價較好。它具有第一代頭孢菌素強大的抗革蘭氏陽性菌的作用特點，又具有第三代頭孢菌素對陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定性，對陰性桿菌，包括耐藥陰性桿菌有極強的抗菌活性，極易對內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的銅綠假單胞菌、肺炎桿菌、陰溝桿菌、沙雷菌、變形桿菌、志賀菌、金黃色葡萄球菌、摩根菌等，對美羅培南也高度敏感。它的抗菌譜幾乎包括了臨床上所有的有意義的致病菌，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一。
權(quán)利要求
1.一種制備美羅培南的方法，其特征在于具體制備步驟如下(1)向反應(yīng)器中加入PH= 6. 8 7. 8的緩沖液，降溫至0 15°C，主原料保護的β-甲基碳青霉烯和緩沖液的用量比為lg/5 15mL ；(2)向反應(yīng)器中依次加入金屬催化劑，醚類溶劑稀釋的主原料保護的甲基碳青霉烯，滴加醚類溶劑稀釋的氫載體，滴畢于0 15°C保溫4. 5 證至反應(yīng)完全，其中主原料保護的β -甲基碳青霉烯和金屬催化劑的用量比為lg/0. 5 lg，主原料保護的甲基碳青霉烯和氫載體的摩爾比為1 8 15，主原料保護的甲基碳青霉烯和稀釋主原料的醚類溶劑的用量比為lg/4 10mL，主原料保護的β -甲基碳青霉烯和稀釋氫載體的醚類溶劑的用量比為lg/Ι 5mL ；(3)步驟( 反應(yīng)畢，將反應(yīng)所得產(chǎn)物進行抽濾，濾液用醚類溶劑萃取，分液所得水相加入活性炭脫色，過濾，通過向濾液滴加水溶性有機溶劑析晶，得美羅培南粗品，其中主原料保護的β -甲基碳青霉烯和醚類溶劑的用量比為lg/ΙΟ 20mL，主原料保護的β -甲基碳青霉烯和活性炭的用量比為lg/0. 05 0. Ig,主原料保護的β -甲基碳青霉烯和水溶性有機溶劑的用量比為lg/100 200mL ；(4)將步驟C3)所得美羅培南粗品溶解后通過膜分離得到純度99%以上的美羅培南， 可直接作為API使用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備美羅培南的方法，其特征在于所說的步驟(1)中，主原料保護的β -甲基碳青霉烯和緩沖液的用量比為lg/8 12mL，降溫溫度為5 10°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備美羅培南的方法，其特征在于所說的步驟O)中， 主原料保護的β -甲基碳青霉烯和金屬催化劑的用量比為lg/o. 6 0.8g，主原料保護的 β -甲基碳青霉烯和氫載體的摩爾比為1 10 12，主原料保護的β -甲基碳青霉烯和稀釋主原料的醚類溶劑的用量比為lg/6 8mL，主原料保護的β -甲基碳青霉烯和稀釋氫載體的醚類溶劑的用量比為lg/2 3mL，反應(yīng)溫度為5 10°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備美羅培南的方法，其特征在于所說的步驟C3)中，主原料保護的β -甲基碳青霉烯和醚類溶劑的用量比為lg/14 18mL，主原料保護的β -甲基碳青霉烯和活性炭的用量比為lg/0. 07 0. 08g，主原料保護的β -甲基碳青霉烯和水溶性有機溶劑的用量比為lg/150 180mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備美羅培南的方法，其特征在于所說的步驟(1)中，緩沖液為pH = 6. 8 7. 8的N-甲基嗎啉和乙酸的混合溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備美羅培南的方法，其特征在于所說的步驟( 中，金屬催化劑為鈀碳、鉬碳、二氧化鉬或雷尼鎳，氫載體為甲酸、草酸、乙醛酸，醚類溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六環(huán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備美羅培南的方法，其特征在于所說的步驟C3)中，醚類溶劑為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1，4_ 二氧六環(huán)，水溶性有機溶劑為乙腈、四氫呋喃或丙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備美羅培南的方法，其特征在于所說的步驟(1)中， 緩沖液為PH = 7. 5的N-甲基嗎啉和乙酸的混合溶液；上述所說的步驟O)中，金屬催化劑為10%鈀碳，氫載體為甲酸，醚類溶劑為四氫呋喃；上述所說的步驟(3)中，醚類溶劑為甲基叔丁基醚，水溶性有機溶劑為四氫呋喃。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種制備美羅培南的方法，其特征在于不同PH值的催化體系下的反應(yīng)結(jié)果不同，見下表
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備美羅培南的方法，通過氫轉(zhuǎn)移催化將美羅培南前體保護的β-甲基碳青霉烯還原為美羅培南，該方法反應(yīng)條件溫和，工藝條件穩(wěn)定，操作簡單，轉(zhuǎn)化率和收率均較高，所的產(chǎn)品純度穩(wěn)定在99％以上；整個工藝的溶劑和催化劑均可以回收套用，大大節(jié)約生產(chǎn)成本，是可行的適合規(guī)模化生產(chǎn)的合成工藝，為制備培南類化合物提供了一種新的思路和方法。
文檔編號C07D477/06GK102372715SQ20111040366
公開日2012年3月14日 申請日期2011年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月7日
發(fā)明者周炎, 李常峰, 洪浩, 陳朝勇 申請人:凱萊英醫(yī)藥化學(xué)(阜新)技術(shù)有限公司, 凱萊英醫(yī)藥集團(天津)股份有限公司, 凱萊英生命科學(xué)技術(shù)(天津)有限公司, 吉林凱萊英醫(yī)藥化學(xué)有限公司, 天津凱萊英制藥有限公司