專利名稱：一種4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽是一種抗生育藥物，具有明顯抑制精子頂體蛋白酶活性從而達(dá)到避孕的目的。最初報道4-胍基苯甲酸(4-甲氧基甲?；? 苯酯鹽酸鹽具有抑制精子頂體蛋白酶活性，但由于水溶性較差，呂加國等將該化合物制備成磺酸鹽提高了水溶性和活性(CN03115892.7)。關(guān)于4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法通常采用先形成4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯鹽酸鹽， 然后再轉(zhuǎn)化為磺酸鹽的方法。在鹽酸鹽的制備方法中一般以對氨基苯甲酸為原料，先制備對胍基苯甲酸鹽酸鹽，然后再以為對胍基苯甲酸鹽酸鹽原料，一種方法是將對胍基苯甲酸鹽酸鹽與氯化亞砜反應(yīng)形成酰氯，然后在三乙胺等堿性催化劑存在下與對羥基苯甲酸酯縮合，該方法在制備酰氯過程中易產(chǎn)生自身偶聯(lián)副產(chǎn)物，且色澤深，產(chǎn)品不易純化，純度低。另外在酰氯制備過程中使用大量氯化亞砜，污染較重。另一種方法是在DCC縮合劑存在下對胍基苯甲酸鹽酸鹽與對羥基苯甲酸酯直接縮合((J.Med. Chem. 1986，29，514-519 ；化學(xué)研究與應(yīng)用，2004，16 (6)，850 ；化工進(jìn)展，2010，29 (4)，1334)，該方法反應(yīng)不完全，且DCC縮和形成的副產(chǎn)物DCU溶解性差，分離困難，后處理常采用索氏提取的方法提純，比較繁瑣，不宜產(chǎn)業(yè)化。在制備磺酸鹽過程中，一般需要將鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為磺酸鹽。通常采用的方法是將鹽酸鹽轉(zhuǎn)化碳酸鹽或碳酸氫鹽，然后再與甲磺酸反應(yīng)形成磺酸鹽(化學(xué)研究與應(yīng)用，2004， 16 (6)，850 ；化工進(jìn)展，2110, ), 1334 ；US4310533)，步驟多，方法比較繁瑣，產(chǎn)品不易純化；另一種方法是將分離得到的鹽酸鹽溶解在二甲基亞砜中，用稀堿將其轉(zhuǎn)化為游離胍，用乙酸乙酯萃取，再甲磺酸化，濃縮得到磺酸鹽。方法步驟多，且游離胍溶解度低，萃取溶劑用量大，產(chǎn)品收率低?；谏鲜龅牟蛔悖m然有一些4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽制備方法的報道，但不能滿足進(jìn)一步的臨床研究和產(chǎn)業(yè)化研究的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是要解決現(xiàn)有4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法存在工藝復(fù)雜，產(chǎn)品純度低、收率低的問題，提供一種4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法。本發(fā)明4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，按以下步驟進(jìn)行一、向反應(yīng)釜中加入對胍基苯甲酸鹽酸鹽和吡啶，攪拌溶解后，加入EDC鹽酸鹽， 再加入對羥基苯甲酸甲酯和二甲胺基吡啶，在10 60°C條件下反應(yīng)8 20h ；二、反應(yīng)結(jié)束后，在50 60°C下減壓蒸餾回收吡啶至無餾出，冷卻至室溫后加入水，水的體積為步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的9 11倍，然后在0 5°C條件下，向反應(yīng)液中加入質(zhì)量濃度為 10%的氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉溶液與步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的摩爾比為 2 2. 5 1，攪拌lOmin，然后分離得到固體A，將固體A用水洗滌至pH值為8 9，然后回收固體A進(jìn)行凍干干燥，得到游離胍；三、向步驟二得到的游離胍中加入甲醇，甲醇的體積與游離胍的質(zhì)量比為10 20L 1kg，然后在室溫下再滴加甲磺酸，滴加時間為10 30min,至甲磺酸溶解后再析出，再攪拌30min，然后加熱至40 60°C，在40 60°C反應(yīng)30 分鐘，然后冷卻至室溫，過濾得到的固體B，將固體B用甲醇洗滌，然后真空干燥，得到白色固體；四、向步驟三得到的白色固體中加入吡啶，吡啶的體積與白色固體的質(zhì)量比為10 20L 1kg，加熱回流至白色固體溶解，加入活性炭，攪拌回流10 15min，過濾收集濾液，將濾液冷卻至-10 0°C，析出白色晶體，過濾，用吡啶洗滌固體，真空干燥，即得到4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽；其中步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽、EDC鹽酸鹽和對羥基苯甲酸甲酯的摩爾比為1 1 1 ；步驟一中二甲胺基吡啶的質(zhì)量為對胍基苯甲酸鹽酸鹽質(zhì)量的5% 10%;步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的質(zhì)量與吡啶的體積比為1 5 10;步驟三中游離胍與甲磺酸的摩爾比為1 1 1.5。本發(fā)明方法的反應(yīng)過程如下
-· - ~—......... \_J~........ ^ :-: 一—. 二. 二飛_f—......‘本發(fā)明是在現(xiàn)有的44-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽制備方法的基礎(chǔ)上，針對制備方法存在的不足進(jìn)行的改進(jìn)。1、采用EDC鹽酸鹽代替DCC(1，3-二環(huán)己基碳二亞胺)作為縮合劑，利用EDC鹽酸鹽和縮合副產(chǎn)物EDU易溶于水和有機(jī)溶劑，以及EDC鹽酸鹽具有較高的活性的特點(diǎn)，使對胍基苯甲酸鹽酸鹽直接和對羥基苯甲酸甲酯縮合，大大提高了產(chǎn)品的收率，且由于EDC鹽酸鹽縮合劑及其副產(chǎn)物經(jīng)簡單水解就很容易和產(chǎn)品分離，簡化了工藝提高了產(chǎn)品的純度。2、采用縮合后不經(jīng)分離直接堿化的一鍋煮的方法直接獲得了游離胍，避免了多次的分離和采用大量溶劑萃取的方法，大大簡化了工藝，提高了收率，產(chǎn)品收率達(dá)到48% 50%。3、利用游離胍在甲醇溶解，而其磺酸鹽微溶的特點(diǎn)，在甲醇中使游離胍甲磺酸化直接獲得高純度的4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽，工藝簡單易于操作。4、4_胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽很容易和醇、丙酮、DMF(二甲基甲酰胺)等溶劑形成穩(wěn)定的配合物，且溶劑很難去除，因此利用上述溶劑純化產(chǎn)品很難得到單一純的產(chǎn)品，往往的到是混合物，溶劑殘留量較高，影響了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明采用吡啶作溶劑純化產(chǎn)品，產(chǎn)品的純度達(dá)到99 %以上，且無溶劑的殘留。產(chǎn)品的晶型經(jīng)XRD分析為無定型。5、本發(fā)明方法的反應(yīng)條件溫和，成本低，對環(huán)境污染小，適合于批量和工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1為具體實(shí)施方式
十一制備的4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的XRD圖；圖2為具體實(shí)施方式
十一制備的4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的紅外光譜圖；圖3為具體實(shí)施方式
十一制備的4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽的核磁共振圖；圖4為圖3中A部分的放大圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明技術(shù)方案不局限于以下所列舉具體實(shí)施方式
，還包括各具體實(shí)施方式
間的任意組合。
具體實(shí)施方式
一本實(shí)施方式4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，按以下步驟進(jìn)行一、向反應(yīng)釜中加入對胍基苯甲酸鹽酸鹽和吡啶，攪拌溶解后，加入EDC鹽酸鹽， 再加入對羥基苯甲酸甲酯和二甲胺基吡啶，在10 60°C條件下反應(yīng)8 20h ；二、反應(yīng)結(jié)束后，在50 60°C下減壓蒸餾回收吡啶至無餾出，冷卻至室溫后加入水，水的體積為步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的9 11倍，然后在0 5°C條件下，向反應(yīng)液中加入質(zhì)量濃度為 10%的氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉溶液與步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的摩爾比為 2 2.5 1，攪拌lOmin，然后分離得到固體A，將固體A用水洗滌至pH值為8 9，然后回收固體A進(jìn)行凍干干燥，得到游離胍；三、向步驟二得到的游離胍中加入甲醇，甲醇的體積與游離胍的質(zhì)量比為10 20L 1kg，然后在室溫下再滴加甲磺酸，滴加時間為10 30min,至甲磺酸溶解后再析出，再攪拌30min，然后加熱至40 60°C，在40 60°C反應(yīng)30 分鐘，然后冷卻至室溫，過濾得到的固體B，將固體B用甲醇洗滌，然后真空干燥，得到白色固體；四、向步驟三得到的白色固體中加入吡啶，吡啶的體積與白色固體的質(zhì)量比為10 20L 1kg，加熱回流至白色固體溶解，加入活性炭，攪拌回流10 15min，過濾收集濾液，將濾液冷卻至-10 0°C，析出白色晶體，過濾，用吡啶洗滌固體，真空干燥，即得到4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽；其中步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽、EDC鹽酸鹽和對羥基苯甲酸甲酯的摩爾比為1 1 1 ；步驟一中二甲胺基吡啶的質(zhì)量為對胍基苯甲酸鹽酸鹽質(zhì)量的5% 10% ；步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的質(zhì)量與吡啶的體積比為；步驟三中游離胍與甲磺酸的摩爾比為1 1 1.5。本實(shí)施方式采用EDC鹽酸鹽代替DCC(1，3_ 二環(huán)己基碳二亞胺)作為縮合劑，利用EDC鹽酸鹽和縮合副產(chǎn)物EDU易溶于水和有機(jī)溶劑，以及EDC鹽酸鹽具有較高的活性的特點(diǎn)，使對胍基苯甲酸鹽酸鹽直接和對羥基苯甲酸甲酯縮合，大大提高了產(chǎn)品的收率，且由于EDC鹽酸鹽縮合劑及其副產(chǎn)物經(jīng)簡單水解就很容易和產(chǎn)品分離，簡化了工藝提高了產(chǎn)品的純度。產(chǎn)品收率達(dá)到48% 50%。4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽很容易和醇、丙酮、DMF(二甲基甲酰胺)等溶劑形成穩(wěn)定的配合物，且溶劑很難去除，因此利用上述溶劑純化產(chǎn)品很難得到單一純的產(chǎn)品，往往的到是混合物，溶劑殘留量較高，影響了產(chǎn)品質(zhì)量。本發(fā)明采用吡啶作溶劑純化產(chǎn)品，產(chǎn)品的純度達(dá)到99%以上，且無溶劑的殘留。 產(chǎn)品的晶型經(jīng)XRD分析為無定型。本方法的反應(yīng)條件溫和，成本低，對環(huán)境污染小，適合于批量和工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
二 本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一不同的是步驟一中二甲胺基吡啶的質(zhì)量為對胍基苯甲酸鹽酸鹽質(zhì)量的6% 9%。其它與具體實(shí)施方式
一相同。
具體實(shí)施方式
三本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一或二不同的是步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的質(zhì)量與吡啶的體積比為1 7 8。其它與具體實(shí)施方式
一或二相同。
具體實(shí)施方式
四本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一至三之一不同的是步驟一中在 25°C條件下反應(yīng)15h。其它與具體實(shí)施方式
一至三之一相同。
具體實(shí)施方式
五本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一至四之一不同的是步驟二中向反應(yīng)液中加入質(zhì)量濃度為5%的氫氧化鈉溶液。其它與具體實(shí)施方式
一至四之一相同。
具體實(shí)施方式
六本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一至五之一不同的是步驟三中甲醇的體積與游離胍的質(zhì)量比為15L Ikgo其它與具體實(shí)施方式
一至五之一相同。
具體實(shí)施方式
七本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一至六之一不同的是步驟三中游離胍與甲磺酸的摩爾比為1 1.2。其它與具體實(shí)施方式
一至六之一相同。
具體實(shí)施方式
八本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一至七之一不同的是步驟三中加熱至50°C。其它與具體實(shí)施方式
一至七之一相同。
具體實(shí)施方式
九本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一至八之一不同的是步驟四中吡啶的體積與白色固體的質(zhì)量比為15L Ikgo其它與具體實(shí)施方式
一至八之一相同。
具體實(shí)施方式
十本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式
一至九之一不同的是步驟四中將濾液冷卻至_5°C。其它與具體實(shí)施方式
一至九之一相同。
具體實(shí)施方式
十一本實(shí)施方式4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，按以下步驟進(jìn)行一、向50L反應(yīng)釜中加入2. 15kg對胍基苯甲酸鹽酸鹽和17kg吡啶，攪拌溶解后， 加入2. Ikg EDC鹽酸鹽，再加入1.52kg對羥基苯甲酸甲酯和0. 22kg二甲胺基吡啶，在25°C 條件下反應(yīng)20h;二、反應(yīng)結(jié)束后，在55°C下減壓蒸餾回收吡啶至無餾出，冷卻至室溫后加入20L水，然后在0°C條件下，向反應(yīng)液中加入24L質(zhì)量濃度為5%的氫氧化鈉溶液，攪拌 lOmin，然后分離得到固體A，將固體A用水洗滌至pH值為8，然后回收固體A進(jìn)行凍干干燥，得到2. 7kg游離胍；三、向步驟二得到的2. 7kg游離胍中加入27L甲醇，然后在室溫下再滴加1.06kg甲磺酸，滴加時間為15min，至甲磺酸溶解后再析出，再攪拌30min，然后加熱至45°C，在45°C反應(yīng)30分鐘，然后冷卻至室溫，過濾得到的固體B，將固體B用甲醇洗滌 2次，然后真空干燥，得到3. 3kg白色固體；四、向步驟三得到的3. 3kg白色固體中加入33L 吡啶，加熱回流至白色固體溶解，加入活性炭，攪拌回流lOmin，過濾收集濾液，將濾液冷卻至-10°C，析出白色晶體，過濾，用吡啶洗滌固體，真空干燥，即得到2. 3kg的4-胍基苯甲酸 (4-甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽。本實(shí)施方式步驟二中得到2. 7kg游離胍，收率為85%;步驟三中得到3. 3kg白色固體，收率為80%，純度為96% (HPLC)；最終得到的4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽的收率為48%，熔點(diǎn)為217 219°C，產(chǎn)品純度為99% (HPLC)。本實(shí)施方式4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽的晶型經(jīng)XRD分析為無定型(如圖1)。本實(shí)施方式制備的4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽的紅外光譜圖如圖2所示， 4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的核磁共振圖如圖3所示，圖4為圖3中 A部分的放大圖，可知化合物的結(jié)構(gòu)正確，且不含溶劑雜質(zhì)。
權(quán)利要求
1.一種4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，其特征在于4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，按以下步驟進(jìn)行一、向反應(yīng)釜中加入對胍基苯甲酸鹽酸鹽和吡啶，攪拌溶解后，加入EDC鹽酸鹽，再加入對羥基苯甲酸甲酯和二甲胺基吡啶，在10 60°C條件下反應(yīng)8 20h ；二、反應(yīng)結(jié)束后，在50 60°C下減壓蒸餾回收吡啶至無餾出，冷卻至室溫后加入水，水的體積為步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的9 11倍，然后在0 5°C條件下，向反應(yīng)液中加入質(zhì)量濃度為 10%的氫氧化鈉溶液，氫氧化鈉溶液與步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的摩爾比為 2 2. 5 1，攪拌lOmin，然后分離得到固體A，將固體A用水洗滌至pH值為8 9，然后回收固體A進(jìn)行凍干干燥，得到游離胍；三、向步驟二得到的游離胍中加入甲醇，甲醇的體積與游離胍的質(zhì)量比為10 20L 1kg，然后在室溫下再滴加甲磺酸，滴加時間為10 30min,至甲磺酸溶解后再析出，再攪拌30min，然后加熱至40 60°C，在40 60°C反應(yīng)30 分鐘，然后冷卻至室溫，過濾得到的固體B，將固體B用甲醇洗滌，然后真空干燥，得到白色固體；四、向步驟三得到的白色固體中加入吡啶，吡啶的體積與白色固體的質(zhì)量比為10 20L 1kg，加熱回流至白色固體溶解，加入活性炭，攪拌回流10 15min，過濾收集濾液，將濾液冷卻至-10 0°C，析出白色晶體，過濾，用吡啶洗滌固體，真空干燥，即得到4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽；其中步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽、EDC鹽酸鹽和對羥基苯甲酸甲酯的摩爾比為1 1 1 ；步驟一中二甲胺基吡啶的質(zhì)量為對胍基苯甲酸鹽酸鹽質(zhì)量的5% 10%;步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的質(zhì)量與吡啶的體積比為1 5 10;步驟三中游離胍與甲磺酸的摩爾比為1 1 1.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，其特征在于步驟一中二甲胺基吡啶的質(zhì)量為對胍基苯甲酸鹽酸鹽質(zhì)量的6% 9%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，其特征在于步驟一中對胍基苯甲酸鹽酸鹽的質(zhì)量與吡啶的體積比為1 7 8。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，其特征在于步驟一中在25°C條件下反應(yīng)15h。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種4-胍基苯甲酸甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，其特征在于步驟二中向反應(yīng)液中加入質(zhì)量濃度為5%的氫氧化鈉溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，其特征在于步驟三中甲醇的體積與游離胍的質(zhì)量比為15L Ikgo
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，其特征在于步驟三中游離胍與甲磺酸的摩爾比為1 1.2。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，其特征在于步驟三中加熱至50°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，其特征在于步驟四中吡啶的體積與白色固體的質(zhì)量比為15L Ikgo
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種4-胍基苯甲酸甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，其特征在于步驟四中將濾液冷卻至_5°C。
全文摘要
一種4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法，涉及一種4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲酰基)苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法。要解決現(xiàn)有4-胍基苯甲酸(4-甲氧甲?；?苯酯甲烷磺酸鹽的制備方法存在工藝復(fù)雜，產(chǎn)品純度低、收率低的問題。方法向反應(yīng)釜中加入對胍基苯甲酸鹽酸鹽、吡啶、EDC鹽酸鹽、對羥基苯甲酸甲酯和二甲胺基吡啶；反應(yīng)結(jié)束蒸餾回收吡啶，冷卻后加水和氫氧化鈉溶液，將分離得到的固體A洗滌回收干燥，得游離胍；加甲醇和甲磺酸，反應(yīng)、冷卻，將過濾得到的固體B洗滌干燥，得白色固體；加入吡啶、活性炭，攪拌回流，收集濾液，冷卻析出白色晶體，過濾、洗滌、干燥，即得。本方法工藝簡單，產(chǎn)品純度高、收率高。
文檔編號C07C309/04GK102491921SQ20111041491
公開日2012年6月13日 申請日期2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月13日
發(fā)明者嚴(yán)萌, 于軍, 侯艷君, 馮偉麗, 劉大偉, 初文毅, 卜金磚, 呂加國, 孫世偉, 孫志忠, 張琳, 張素, 李朝陽, 李睿, 楊毳, 段蓮華, 沃源, 溫明圓, 玄成海, 陳立濱, 馬慧蕾 申請人:蘇州瑞輝生物醫(yī)藥研發(fā)中心有限公司, 黑龍江成功藥業(yè)有限公司