專(zhuān)利名稱(chēng)：一種高純度依帕司他的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種高純度依帕司他的制備方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
依帕司他于1992年在日本首次上市，是一種羧酸類(lèi)的可逆性非競(jìng)爭(zhēng)型的醛糖還原酶抑制劑，對(duì)糖尿病并發(fā)癥有明顯療效，而糖尿病導(dǎo)致的眼、腎、神經(jīng)、血管和心臟、器官的慢性并發(fā)癥，是患者最終發(fā)生失明，下肢壞疽，尿毒癥，腦中風(fēng)或心肌梗死，甚至威脅生命的直接原因。現(xiàn)已知某些代謝通路及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等在糖尿病并發(fā)癥的發(fā)展過(guò)程中起著十分重要的作用。如在正常情況下，細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖僅約5%進(jìn)入多元醇通道，而在糖尿病狀態(tài)下，多元醇通道激活，約30%的葡萄糖進(jìn)入此通道，可引起細(xì)胞內(nèi)NADPH耗竭，間接激活 DAG-PKC信號(hào)通路，引起滲透應(yīng)激，肌醇代謝障礙和細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶活性的降低。而依帕司他可對(duì)多元醇通道進(jìn)行干預(yù)，并經(jīng)臨床證實(shí)其是治療糖尿病并發(fā)癥的一個(gè)安全高效的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種高純度依帕司他的制備方法，能夠降低依帕司他原料藥中相關(guān)物質(zhì)以及其他雜質(zhì)的含量，提高產(chǎn)品的質(zhì)量。本發(fā)明的高純度依帕司他的制備方法，包括如下步驟
1)用a-甲基肉桂醛、3-羧甲基若丹寧在堿性條件下反應(yīng)得到依帕司他粗品；2)在酸性條件下將粗品溶解、回流、過(guò)濾、冷卻析晶后得依帕司他粗精品；
3)用有機(jī)溶劑將粗精品溶解、回流、過(guò)濾、冷卻析晶后得依帕司他精品， 所說(shuō)的步驟1)中的反應(yīng)溶劑為胺類(lèi)溶劑，所說(shuō)的胺類(lèi)溶劑選自氨水、三乙胺、二乙胺或吡啶。所說(shuō)的步驟3)中的有機(jī)溶劑選自甲醇、異丙醇、乙醇或丙酮。所述的步驟2)中的酸與粗品的重量比為(1^25) 1 所述的步驟2)中的酸與粗品的重量比為(2(Γ25) :1。所述的步驟3)中的有機(jī)溶劑與粗精品的重量比為(1716) :1。所述的步驟3)中的有機(jī)溶劑與粗精品的重量比為(1916) :1。本發(fā)明的方法在第2)步和第3)步析晶前增加了“過(guò)濾”操作，第三步改變了析晶溫度。第2)步醋酸的使用量是粗品的1壙25倍，過(guò)濾操作應(yīng)趁熱進(jìn)行，目的是除去不容雜質(zhì)。第3)步有機(jī)溶劑的使用量是粗精品的1716倍，過(guò)濾操作應(yīng)趁熱進(jìn)行，目的是除去不容雜質(zhì)，冷卻至3(T40°C進(jìn)行過(guò)濾，依帕司他精品。本發(fā)明的高純度依帕司他的制備方法，具有降低雜質(zhì)的含量的技術(shù)效果，具體表現(xiàn)為
1)降低了 Z-異構(gòu)體的含量，現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)出的成品依帕司他中Z-異構(gòu)體的含量在0. 2Γ0. 26之間，本發(fā)明的精制方法制得的成品依帕司他中Z-異構(gòu)體的含量在0. 04、. 07 之間；
2)降低了總雜的含量，現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)出的成品依帕司他的總雜含量在0.3左右，本發(fā)明的精制方法制得的成品依帕司他的總雜質(zhì)含量低于0. 1 ；
3)本發(fā)明的精制方法在第2)步和第3)步反應(yīng)中加入趁熱過(guò)濾的操作，可將不溶物除
去，提高產(chǎn)品質(zhì)量。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備高純度依帕司他
本實(shí)施例的依帕司他的制備方法，包括以下步驟
1)將20g3-羧甲基若丹寧，15. 2g a-甲基肉桂醛加入釜中，用68. 6g的異丙醇溶解， 滴加16. 4g的三乙胺，滴畢，加熱回流Ih后，冷卻至10°C過(guò)濾，用異丙醇沖洗產(chǎn)品后放入烘箱烘干，得到依帕司他粗品1 g;
2)將依帕司他粗品用450g98%甲酸溶解，加熱回流30min后，趁熱過(guò)濾，降溫至49°C過(guò)濾，將產(chǎn)品放入烘箱烘干，得到依帕司他粗精品1 g ；
3)將依帕司他粗精品用^Og異丙醇溶解，加熱回流IOmin后，趁熱過(guò)濾，降溫至30°C 過(guò)濾，將產(chǎn)品放入烘箱烘干。4)烘干后取樣檢測(cè)，合格后包裝，置于陰涼避光處保存。實(shí)施例2制備高純度依帕司他
本實(shí)施例的依帕司他的制備方法，包括以下步驟
1)將lkg3-羧甲基若丹寧，0.7 a_甲基肉桂醛加入釜中，用3. 43kg的異丙醇溶解， 滴加0. 82kg的氨水，滴畢，加熱回流Ih后，冷卻至10°C過(guò)濾，用異丙醇沖洗產(chǎn)品后放入烘箱烘干，得到依帕司他粗品1.4 kg；
2)將依帕司他粗品用^kg98%甲酸溶解，加熱回流30min后，趁熱過(guò)濾，降溫至49°C過(guò)濾,將產(chǎn)品放入烘箱烘干,得到依帕司他耜精品0. 96 kg ；
3)將依帕司他粗精品用16.32kg甲醇溶解，加熱回流IOmin后，趁熱過(guò)濾，降溫至30°C 過(guò)濾，將產(chǎn)品放入烘箱烘干。4)烘干后取樣檢測(cè)，合格后包裝，置于陰涼避光處保存。
實(shí)施例3制備高純度依帕司他
1)將20g3-羧甲基若丹寧，15. 2g a_甲基肉桂醛加入釜中，用68. 6g的異丙醇溶解， 滴加16. 4g的二乙胺，滴畢，加熱回流Ih后，冷卻至10°C過(guò)濾，用異丙醇沖洗產(chǎn)品后放入烘箱烘干，得到依帕司他粗品25 g；
2)將依帕司他粗品用525g98%甲酸溶解，加熱回流30min后，趁熱過(guò)濾，降溫至49°C過(guò)濾，將產(chǎn)品放入烘箱烘干，得到依帕司他粗精品13 g；
3)將依帕司他粗精品用M7g異丙醇溶解，加熱回流IOmin后，趁熱過(guò)濾，降溫至30°C 過(guò)濾，將產(chǎn)品放入烘箱烘干。4)烘干后取樣檢測(cè)，合格后包裝，置于陰涼避光處保存。實(shí)施例4制備高純度依帕司他 1)將lkg3-羧甲基若丹寧，0.7 a_甲基肉桂醛加入釜中，用3. 43kg的異丙醇溶解，滴加0. 82kg的吡啶，滴畢，加熱回流Ih后，冷卻至10°C過(guò)濾，用異丙醇沖洗產(chǎn)品后放入烘箱烘干，得到依帕司他粗品1.4 kg；
2)將依帕司他粗品用35kg98%甲酸溶解，加熱回流30min后，趁熱過(guò)濾，降溫至49°C過(guò)濾，將產(chǎn)品放入烘箱烘干，得到依帕司他粗精品0.9 kg；
3)將依帕司他粗精品用18.9kg甲醇溶解，加熱回流IOmin后，趁熱過(guò)濾，降溫至30°C 過(guò)濾，將產(chǎn)品放入烘箱烘干。4)烘干后取樣檢測(cè)，合格后包裝，置于陰涼避光處保存。
權(quán)利要求
1.一種高純度依帕司他的制備方法，其特征在于，包括如下步驟1)用a-甲基肉桂醛、3-羧甲基若丹寧在堿性條件下反應(yīng)得到依帕司他粗品；2)在酸性條件下將粗品溶解、回流、過(guò)濾、冷卻析晶后得依帕司他粗精品；3)用有機(jī)溶劑將粗精品溶解、回流、過(guò)濾、冷卻析晶后得依帕司他精品， 所說(shuō)的步驟1)中的反應(yīng)溶劑為胺類(lèi)溶劑，所說(shuō)的胺類(lèi)溶劑選自氨水、三乙胺、二乙胺或吡啶。
2.所說(shuō)的步驟3)中的有機(jī)溶劑選自甲醇、異丙醇、乙醇或丙酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度依帕司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)中的酸與粗品的重量比為(18 25) 1根據(jù)權(quán)利要求2所述的高純度依帕司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟2)中的酸與粗品的重量比為(2(Γ25) 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度依帕司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)中的有機(jī)溶劑與粗精品的重量比為(1716) :1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度依帕司他的制備方法，其特征在于，所述的步驟3)中的有機(jī)溶劑與粗精品的重量比為(1916) :1。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種高純度依帕司他的制備方法，包括如下步驟1)用a-甲基肉桂醛、3-羧甲基若丹寧在堿性條件下反應(yīng)得到依帕司他粗品；2)在酸性條件下將粗品溶解、回流、過(guò)濾、冷卻析晶后得依帕司他粗精品；3)用有機(jī)溶劑將粗精品溶解、回流、過(guò)濾、冷卻析晶后得依帕司他精品。本發(fā)明的高純度依帕司他的制備方法，具有降低雜質(zhì)的含量的技術(shù)效果。
文檔編號(hào)C07D277/36GK102516197SQ20111041898
公開(kāi)日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者馮建鵬, 杜建華, 王偉, 王曉丹, 程國(guó)源, 譚飛, 路顯峰 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司