專利名稱：一種多西他賽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌原料藥多西他賽的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
多西他賽化學(xué)名為=DaR-Qaa，4β，4a3，6β，9α，(aR*，βS*)，11 α，12 α， 12^，121^)]-0-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸[12b_乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b_ 十二氫-4,6,11-三羥基-4a, 8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-IH-環(huán)癸五烯并-[3，4]苯并[l，2_b]氧雜丁環(huán)-9-基]酯。分子量 807. 89，CAS No. :114977_28_5，分子式為 -C43H53N14，結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種多西他賽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)將10-去乙?；涂ㄍII溶于溶劑，通過(guò)與保護(hù)劑反應(yīng)，選擇性保護(hù)10-去乙?；涂ㄍII中7位和10位的羥基，得到化合物2，所述的10-去乙?；涂ㄍII的結(jié)構(gòu)如式1所示，所述的化合物2的結(jié)構(gòu)如式2所示；2)制備側(cè)鏈中間體a.將側(cè)鏈中間體1與成環(huán)劑溶于溶劑，在催化劑的作用下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，所述的側(cè)鏈中間體1的結(jié)構(gòu)式如式3所示；b.將步驟a中的產(chǎn)物溶于溶劑，在堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)得到側(cè)鏈中間體2，所述的側(cè)鏈中間體2的結(jié)構(gòu)式如式4所示；3)酯化反應(yīng)將步驟1)中制成的化合物2和步驟1)中制成的側(cè)鏈中間體2溶于溶劑，在催化劑作用下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到化合物3，所述的化合物3的結(jié)構(gòu)式如式5所示；式54)將步驟幻中制成的化合物3在酸性條件下，脫去側(cè)鏈上的保護(hù)基團(tuán)；5)將步驟4)中制成的化合物上的氨基在堿性條件下與保護(hù)劑反應(yīng)，得到化合物4，所述的化合物4的結(jié)構(gòu)式如式6所示；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟1)中所用的溶劑為2，4_ 二氯吡啶、4-甲基吡啶或者吡啶，所用的保護(hù)劑為氯甲酸三氯乙酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟幻a中的成環(huán)劑選自2，3_ 二甲氧基苯甲醇、1，1_ 二甲氧基環(huán)己烷或二甲氧基四縮乙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟幻a中的催化劑為三氟化硼乙醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟幻a中的溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟2、b中的堿性條件為加有氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉的堿性條件。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟2、b中的溶劑為甲苯、環(huán)己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯或四氫呋喃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟幻中的溶劑為甲苯、環(huán)己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟幻中的催化劑為N，N' - 二環(huán)己基碳二亞胺與二甲氨基吡啶的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟4)中的酸性條件為加有甲酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸或硫酸的酸性條件。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟5)中的保護(hù)劑是二碳酸二叔丁酯。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西他賽的制備方法，其特征在于，所述的步驟幻中的堿性條件為加有氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸氫鈉或碳酸鈉的堿性條件。
全文摘要
本發(fā)明提供一種多西他賽的制備方法，包括1)將10-去乙?；涂ㄍあ笕苡谌軇ㄟ^(guò)與保護(hù)劑反應(yīng)，選擇性保護(hù)10-去乙?；涂ㄍあ笾?位和10位的羥基；2)制備側(cè)鏈中間體；3)酯化反應(yīng)，將第1)步和第2)步中的產(chǎn)物進(jìn)行酯化反應(yīng)；4)酯化產(chǎn)物在酸性條件下，脫去側(cè)鏈上的保護(hù)基團(tuán)；5)側(cè)鏈上的氨基在堿性條件下被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)；6)脫除羥基上的保護(hù)基團(tuán)生產(chǎn)多西他賽。本發(fā)明提供了一種新的制備多西他賽的方法，通過(guò)合成新的相關(guān)側(cè)鏈來(lái)制備多西他賽，對(duì)如何利用天然產(chǎn)物中提取分離得到的與目標(biāo)化合物有相似結(jié)構(gòu)的多種紫杉烷類，優(yōu)化工藝過(guò)程，提高收率，降低成本，對(duì)降低產(chǎn)品價(jià)格，綜合利用資源等，有著十分重要的意義。
文檔編號(hào)C07D305/14GK102382080SQ20111041982
公開日2012年3月21日 申請(qǐng)日期2011年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月15日
發(fā)明者馮建鵬, 張薇, 樊苗苗, 程瑞玲, 胡玉璽, 路顯峰, 陸良喆 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇海慈生物藥業(yè)有限公司