專利名稱：抗腫瘤小肽FpAT的聚乙二醇化衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及小肽FpAT的聚乙二醇化衍生物，其制備方法，含有它們的藥物組合物以及其在治療或預防腫瘤的藥物中的應用，括在治療肝癌、肺癌、胃癌、結腸癌、骨髓瘤等腫瘤的藥物中的應用。
背景技術：
腫瘤是危害人類生命健康最嚴重的疾病之一，目前治療腫瘤的方法很多，如利用外科學、放射治療學、化學治療、腫瘤血管阻斷療法等。其中抗血管生成是近幾年腫瘤生物治療研究的熱點領域?？鼓[瘤血管生成療法具有很多優(yōu)點:(1)具有高效性，破壞少量的血管可使依靠其生長的大量的腫瘤細胞發(fā)生缺血性壞死；(2)廣泛的抑瘤譜，不同腫瘤的血管內(nèi)皮細胞往往表達相同的特異性蛋白分子，針對這種蛋白分子的一種療法就可能適用于多種腫瘤；(3)不易產(chǎn)生耐藥性，腫瘤血管內(nèi)皮細胞是遺傳較穩(wěn)定的二倍體細胞，不易變異，即使多次反復給藥甚至腫瘤復發(fā)再給藥也不易產(chǎn)生耐藥；(4)藥物易于到達靶細胞，血管內(nèi)皮細胞直接暴露于血液中，藥物能直接發(fā)揮作用；(5)無明顯的毒副作用，抑制血管治療只針對增殖中的血管內(nèi)皮細胞，對靜止的血管內(nèi)皮細胞無明顯作用。FpAT是北京腫瘤防治研究所壽成超等在對胃癌病人血清進行蛋白指紋圖譜分析中發(fā)現(xiàn)的一個內(nèi)源性抗腫瘤小肽，通過蛋白飛行質譜技術和串聯(lián)質譜的鑒定，發(fā)現(xiàn)其為15肽的凝血酶原片斷，命名為FpAT，其結構在已申請的專利(CN101153054A、W02008040190A1)中公開。一系列試驗證實了 FpAT通過抗血管生成從而對多種類型的腫瘤生長有顯著的抑制作用。FpAT的化學名稱為:L_天冬氨酰-L-絲氨酰-甘氨酰_L_谷氨酰-甘氨酰_L_天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-亮氨酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-纈氨酸-L-精氨酸。一級結構為 H-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-OH。結構如下式:
權利要求
1.小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于FpAT的N-端、C-端引入半胱氨酸，偶聯(lián)有馬來酰亞胺基聚乙二醇、乙烯基聚乙二醇或碘代乙酰基聚乙二醇；或在FpAT的N-端氨基、C-端羧基以及其天冬氨酸或谷氨酸側鏈羧基上偶聯(lián)聚乙二醇，其中小肽FpAT序列為H-Asp-Ser-Gly-Glu-Gly-Asp-Phe-Leu-Ala-Glu-Gly-Gly-Gly-Val-Arg-OHo
2.根據(jù)權利要求1所述的小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(I)結構的化合物，即在FpAT的N-端、C-端連上半胱氨酸，偶聯(lián)有馬來酰亞胺基聚乙二醇、乙烯基聚乙二醇或碘代乙?；垡叶夹揎椀幕衔? PEG-M-Cys-FpAT (I)
3.根據(jù)權利要求1所述的FpAT小肽的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(II)結構的化合物，即在FpAT的N-端、C-端連上半胱氨酸，偶聯(lián)上有馬來酰亞胺基聚乙二醇、乙烯基聚乙二醇或碘代乙?；垡叶夹揎椀幕衔? FpAT-Cys-M-PEG (II) 式中PEG和Cys和M定義同權利要求2所述式⑴相同。
4.根據(jù)權利要求1所述的小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(III)結構的化合物，即在N-端氨基經(jīng)PEG共價修飾的化合物:PEG-X- (CH2) mCO-NH-FpAT (III) 式中PEG定義同權利要求2所述式⑴相同； X 為 O、NH 或 NHCO m 為 0-6。
5.根據(jù)權利要求1所述的小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，其特征在于其具有式(IV)結構的化合物，即在FpAT的C-端、天冬氨酸或谷氨酸側鏈羧基經(jīng)PEG共價修飾的化合物:FpAT- [C0-X- (CH2) m-PEG] z (IV) 式中PEG定義同權利要求2所述式⑴相同； X 為 O、NH 或 NHCO m 為 0-6, z 為 1-5。
6.根據(jù)權利要求1所述的小肽FpAT聚乙二醇衍生物，該衍生物選自下列物質:Cys (mPEG2000-MAL) -FpAT ；Cys (mPEG5000-MAL) -FpAT ；FpAT-Cys (mPEG2000-MAL)；FpAT-Cys (mPEG5000-MAL)。
7.藥物組合物，其中含有權利要求1中至少一種小肽FpAT的聚乙二醇衍生物和藥用輔料。
8.權利要求1-6中任一項所述的小肽FpAT聚乙二醇衍生物在制備用于預防或治療腫瘤等相關疾病的藥物中的應用，包括在治療肝癌、肺癌、胃癌、結腸癌、骨髓瘤等腫瘤的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗腫瘤小肽FpAT的聚乙二醇衍生物，制備方法，含它們的藥物組合物及用途。本發(fā)明中的抗腫瘤小肽FpAT的聚乙二醇衍生物包括對FpAT的N-端、C-端或天冬氨酸、谷氨酸側鏈進行聚乙二醇化修飾后得到的新結構化合物，以延長其半衰期。本發(fā)明中的抗腫瘤小肽FpAT的聚乙二醇衍生物可用于制備治療腫瘤的藥物，包括在治療肝癌、肺癌、胃癌、結腸癌、骨髓瘤等腫瘤中的應用。
文檔編號C07K17/08GK103169980SQ20111042904
公開日2013年6月26日 申請日期2011年12月20日 優(yōu)先權日2011年12月20日
發(fā)明者王良友, 孫鋒, 陸丹 申請人:蘇州中科天馬肽工程中心有限公司