專利名稱：阿森那平的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗精神抑郁藥物阿森納平，具體涉及一種阿森納平的新的制備方法，以及用于該方法中的新的中間體化合物。
背景技術：
阿森納平(&86的 11^)，化學名為反式-5-氯-2-甲基-2，3，3&，1213-四氫-1!1-二苯并[2，36，7]-氧雜卓并[4，5-C]吡咯，是一種具有中樞神經系統(tǒng)抑制活性且具有抗組胺和抗5-羥色胺活性的化合物。研究已經證實阿森納平馬來酸鹽是一種廣譜高效的5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的拮抗劑，具有較強的抗精神病活性，并且可以用于治療抑郁癥。已有報道稱阿森納平制劑可用于精神病類疾病的臨床治療，因此大規(guī)模合成該藥是必需的。美國專利US 4145434公開了一種阿森納平的一般合成方法，其合成路線如下圖
所示:
權利要求
1.制備式I結構的阿森那平或其藥學上可接受的鹽的方法，其特征在于，該方法是以化合物15為關鍵中間體通過如下步驟制備而得:
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(I)所述的有機溶劑為甲苯或苯，三氟乙酸作為酸催化劑。
3.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)是在碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫，以及DMAC體系中，以銅粉為催化劑，經烏爾曼反應，生成目標化合物阿塞那平I。
4.根據(jù)權利要求1 3任一項所述的方法，其特征在于，所述關鍵中間體15是以化合物10通過如下步驟制備而成:
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(1.1)中，化合物10是在酮類溶劑，碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫體系中與化合物11反應得化合物12。
6.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(1.2)中，化合物12是在二氯甲烷或氯仿體系中，經間氯過氧苯甲酸或過氧乙酸氧化得化合物13。
7.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟(1.3)中，化合物13是在碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫，THF或甲苯的混合溶液中，與化合物14經julia反應得化合物15。
8.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于，所述化合物10是以2，5-二氯苯甲酸為原料，經酯化、還原、氯代而得，反應式如下:
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其特征在于，步驟(1.12)中，所述有機溶劑為THF或甲苯，還原劑為氯化鋰和/或硼氫化鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿森那平的制備方法，以便宜易得的2，5-二氯苯甲酸為原料，經酯化、還原、氯代、取代、氧化、julia、催化、烏爾曼等反應制得目標化合物阿森阿平。該工藝路線溫和，且不涉及順反異構體轉位，因而產品收率高，經HPLC檢測，產品純度≥99％，因而易于工業(yè)化生產。
文檔編號C07D491/044GK103183680SQ20111044581
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月27日 優(yōu)先權日2011年12月27日
發(fā)明者肖鋒, 唐開勇, 胡峰, 呂偉 申請人:上海華拓醫(yī)藥科技發(fā)展股份有限公司, 上海華升生物科技有限公司