專利名稱：一種氯替潑諾的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種氯替潑諾的合成方法，屬藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
氯替潑諾作為“軟藥”是根據(jù)Bodor原理研究設(shè)計(jì)的，解決了皮質(zhì)醇類藥物的毒性問題，同時(shí)抗炎性強(qiáng)的特點(diǎn)得到了進(jìn)一步的加強(qiáng)。與潑尼松龍不同，氯替潑諾易被水解為無(wú)活性的有機(jī)酸，當(dāng)用于眼睛后，迅速代謝為無(wú)活性的產(chǎn)物，降低了系統(tǒng)毒性，而抗炎作用比潑尼松龍更強(qiáng)。氯替潑諾是第一個(gè)特別適用于手術(shù)后眼部炎癥的藥物。首先該藥的眼內(nèi)壓升高的副作用較小，安全性高；其次在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)本品對(duì)創(chuàng)傷愈合有促進(jìn)作用，使用本品手術(shù)后形成的疤痕最輕。在國(guó)外市場(chǎng)該藥廣泛地用于白內(nèi)障患者手術(shù)后的抗炎。據(jù)調(diào)研，到2015年全球眼科用藥將超過170億美元，可見本品前景相當(dāng)樂觀。陳愛軍的《氯替潑諾的 合成工藝改進(jìn)》中，是將17 α -乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸乙基碳酸酐選擇性水解脫乙氧羰基成鹽，再與氯碘甲烷氯甲基化成酯而得，總收率為56.4%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種簡(jiǎn)單易操作、收率高，適合于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的氯替潑諾的合成方法。本發(fā)明是將17 α-乙氧擬基氧基-11 β -輕基-3-氧代雄留_1，4- 二稀-17 β _竣酸乙基碳酸酐選擇性水解脫乙氧羰基得17 α -乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17 β -羧酸，之后再在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫銨的作用下與氯磺酸氯甲酯氯甲基化制得，總收率可達(dá)80%以上。本發(fā)明的技術(shù)方案為:
1.(1)將17 α-乙氧擬基氧基-1I β -輕基-3-氧代雄留_1，4-二稀-17 β -竣酸乙基碳酸酐加入到水中，攪拌30分鐘；
(2)向上述溶液中滴加堿液，直至溶液澄清，室溫反應(yīng)2小時(shí)；
(3)反應(yīng)結(jié)束后向溶液中滴加酸，調(diào)pH值2 4，攪拌30分鐘，使pH值不變；
(4)抽濾，水洗至pH5 7，干燥后即得17α-乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17 β-羧酸。2.(I)將17 α -乙氧擬基氧基-1I β -輕基_3_氧代雄留-1, 4- 二稀_17β_竣酸加入到含有10% 15%的碳酸氫鉀或碳酸氫鈉和3% 4%的碘化鈉溶液中，攪拌溶解；
(2)加入二氯甲烷和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫銨，室溫滴加氯磺酸氯甲酯的二氯甲烷溶液，滴完反應(yīng)2 3小時(shí)；
(3)有機(jī)相水洗，干燥劑干燥后蒸干；
(4)加入無(wú)水乙醇，加熱溶解后，冷卻析晶，抽濾，干燥后得氯替潑諾。實(shí)施方案:實(shí)施例1:向IOOOml三頸瓶中加入200ml水，攪拌狀態(tài)加入17α-乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸乙基碳酸酐49.1g,攪拌30分鐘，室溫滴加三乙胺直至溶液澄清，室溫反應(yīng)2小時(shí)后滴加鹽酸調(diào)pH值到3，攪拌30分鐘復(fù)測(cè)PH值不變，抽濾，水洗至pH值6，干燥后即得17 α -乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄甾-1, 4- 二烯-17 β -羧酸 37.8g。收率為 90.2%。 實(shí)施例2:向IOOOml三頸瓶中加入含有12%碳酸氫鉀和3%碘化鈉的溶液300ml，攬拌狀態(tài)下加入17 α -乙氧擬基氧基-11 β -輕基_3_氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸
30.0g,攪拌溶解后再加入二氯甲烷200ml及四丁基硫酸氫銨1.5g，室溫滴加70ml含有氯磺酸氯甲酯14.3g的二氯甲烷溶液，滴完反應(yīng)3小時(shí)，二氯甲烷層用300ml水洗一次，加入無(wú)水硫酸鈉干燥I小時(shí)，抽濾，蒸干二氯甲烷，加入無(wú)水乙醇重結(jié)晶，抽濾，干燥后即得本品
31.8g。收率為 95.0%。
權(quán)利要求
1.一種氯替潑諾的合成方法，包括以下步驟: 1.(I)將17 α -乙氧擬基氧基-1I β -輕基_3_氧代雄留-1, 4- _■稀_17β_竣酸乙基碳酸酐加入到水中，攪拌30分鐘； (2)向上述溶液中滴加三乙胺，直至溶液澄清，室溫反應(yīng)2小時(shí)； (3)反應(yīng)結(jié)束后向溶液中滴加酸，調(diào)pH值2 4，攪拌30分鐘，使pH值不變； (4)抽濾，水洗至pH5 7，干燥后即得17α-乙氧羰基氧基-11 β -羥基-3-氧代雄留-1, 4- 二烯-17 β -羧酸； II.(I)將17 α -乙氧擬基氧基-11 β -輕基-3-氧代雄留-1, 4_ 二烯-17 β -羧酸加入到含有弱堿和碘化鈉溶液中，攪拌溶解； (2)加入二氯甲烷和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫銨，室溫滴加氯磺酸氯甲酯的二氯甲烷溶液，滴完反應(yīng)2 3小時(shí)； (3)有機(jī)相水洗，干燥劑干燥后蒸干； (4)加入無(wú)水乙醇，加熱溶解后，冷卻析晶，抽濾，干燥后得氯替潑諾。
2.根據(jù)權(quán)利要求1一種氯替潑諾的合成方法，其特征在于:I (3)中所述的酸是指鹽酸、硫酸或磷酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1一種氯替潑諾的合成方法，其特征在于:II (I)中所述的弱堿和碘化鈉溶液是指10% 15%的碳酸氫鉀或碳酸氫鈉和碘化鈉溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1一種氯替潑諾的合成方法，其特征在于:II (I)中所述的弱堿和碘化鈉溶液是指含3% 4%的碘化鈉溶 液。
5.根據(jù)權(quán)利要求1一種氯替潑諾的合成方法，其特征在于:II (3)中所述的干燥劑是指無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水硫酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氯替潑諾的合成方法，由17α-乙氧羰基氧基-11β-羥基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸乙基碳酸酐經(jīng)水解之后，在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基硫酸氫銨的作用下與氯磺酸氯甲酯氯甲基化成酯制得。本工藝便于操作，收率高，達(dá)80%以上。
文檔編號(hào)C07J3/00GK103183714SQ201110450450
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月29日
發(fā)明者趙海橋, 范興山, 王飛龍, 孟愛紅, 穆子齊 申請(qǐng)人:山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司