專利名稱：芳基芐基胺化合物的制作方法
芳基芐基胺化合物本發(fā)明涉及被取代的芳基-芐基胺化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途以及包含它們的藥物組合物。游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式(I)化合物表現(xiàn)出有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，例如用于預(yù)防或治療由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或障礙，或例如用作SlP受體調(diào)節(jié)劑，例如SlPl受體拮抗劑，并且因此可用于對其敏感的治療。更具體而言，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其鹽
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
3.權(quán)利要求I或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Rl和R代表氫。
4.前面任意一項權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n是2。
5.前面任意一項權(quán)利要求的化合物，其中X3是CRll，其中Rll代表甲基。
6.前面任意一項權(quán)利要求的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是三氟甲基，R5是氫。
7.權(quán)利要求I或2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自 I- {3-[I- (4-氯-3-甲基-苯基)-こ基氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I- {3-[I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-{3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， 1-{5-[1-(4_氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， 1-{3-[1-(4_氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-4-甲基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-(I-{3-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基}-こ基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， 1-{3-[1-(4_氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I- {3- [ (R) -I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-芐基}-3-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， 1-{3-[1-(4_氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-5-甲基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， 1-(1- {5-[I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-苯基}-こ基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I-{3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， ⑶-I- {3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， I-(I-{3-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-苯基}-丙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I-{3-[I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基}-吡咯烷-3-甲 酸， (R)-I-{3-[I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-5-甲基-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{3-[ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-芐基}-3-こ基-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， 1-{3-[1-(4_氯-3-甲基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-{3-[ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-{3-[ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-{3- [ (R)-I-(5-氯-萘-2-基)-丙基氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I- {5-[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2, 2-ニ氟-こ基氨基]~2~甲基-節(jié)基}-吡咯烷-3-甲酸， I- {5- [ (R) -I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I-{5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{3-[ (R) -1-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2_氟-節(jié)基}-氮雜環(huán)丁燒-3-甲酸， (R)-I-{3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-氟-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-4-氟-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I-{3- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-4-氟-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， I- {5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基}-3-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I- {2-氣_5_[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2，2, 2_ニ氣-こ基氨基]_節(jié)基}_批咯烷-3-甲酸， (R)-I- {3-[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氨基]-2,6- ニ 甲基-節(jié)基}-吡咯烷-3-甲酸， 1-{3-[ (S)-I-(4-氣_3_甲基-苯基)-2, 2, 2_ ニ氣-こ基氛基]-2,6_ ニ甲基-節(jié)基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I-{3-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2，6-ニ甲基-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{3-[ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]_2，6- ニ甲基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I- {5-[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2, 2-ニ氟-こ基氨基]~2~こ基_節(jié)基}-吡咯烷-3-甲酸， I- {5-[ (S) -I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氣基]~2~こ基-節(jié)基}_氣雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I-{5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-こ基-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， I- {5- [ (R) -I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-こ基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I-{2-氯-5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， I- {3-[ (S) -I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氣基]~2~甲基-節(jié)基}_氣雜環(huán)丁烷-3-甲酸， 3- {3-[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氨基]-2,6- ニ甲基-節(jié)基氨基}-丙酸， I-{5-[ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I-{5-[ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， (R)-I- {2-氯-5- [(R)-I- (4-氯-3, 5-ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-節(jié)基}-卩比咯烷-3-甲酸， (R)-I-{5- [ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-こ基氨基]-2-甲基-芐基}-吡咯烷-3-甲酸， 3- {5- [ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基氨基}-丙酸，(R) -I- {2-氯_5_[ (R) -I- (4-氯-3, 5-ニ甲基-苯基)-こ基氨基]-節(jié)基}-卩比咯烷-3-甲酸， 3- {5- [ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-こ基氨基]-2-甲基-芐基氨基}-丙酸， 3-{2-氯_5_[ (R)-1-(4-氯-3, 5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-節(jié)基氨基}-丙酸， (R) -3-{5-[ (R) -I-(4-氯-3，5-ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基氨基} _2_甲基-丙酸， 3- {5-[ (S)-I- (4-氣-3, 5_ ニ甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣_こ基氛基]_2_甲基-節(jié)基氨基}-丙酸， 3- {2-氣_5_[ (S)-I- (4-氣-3, 5_ ニ甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣_こ基氛基]_節(jié)基氛基}-丙 酸， 3-{2_氣_5_[ (S)-I-(4_氣_3_甲基-苯基)-2,2, 2-ニ氣-こ基氛基]_節(jié)基氛基}_丙酸， 3-{2-氯_5_[ (R)-1-(4-氯-3, 5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-節(jié)基氨基}-丙酸， I-{2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-5-氟-吡啶-4-基甲基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， (R)-I-{5-氯-2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基}-吡咯烷-3-甲酸， (R)-I-{5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-吡啶-3-基甲基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{5-氯-2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基} -3-甲基-吡咯烷-3-甲酸， 3- ({5-氯-2- [ (R) -I- (4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基}-氨基)-丙酸， (R)-I-{5-氯-2-[ (R) -I- (4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基}-吡咯烷-3-甲酸，(R)-l-{2-[(R)-l-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-5-甲基-卩比啶-4-基甲基}-吡咯烷-3-甲酸， I-{2-氯-5-[(R)-I-(4-氯-3, 5-ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-節(jié)基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-{2-氯-5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-{2-氯-5- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]-芐基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I- {2-氯_5_[ (R)-I- (4-氯-3, 5- ニ甲基-苯基)-2-甲基-丙基氨基]_節(jié)基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I- {2-氣_5_[⑶-I- (4-氣_3_甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣_こ基氛基]_節(jié)基} _3_甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I- {2-氯_5_[ (R)-I- (4-氯-3, 5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]_節(jié)基} -3-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-{3-[ (S)-I-(4-氣_3_甲基-苯基)-2, 2, 2_ ニ氣-こ基氛基]_節(jié)基氣雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-{3-[ (S)-I-(4-氣_3_甲基-苯基)-2, 2, 2_ ニ氣-こ基氛基]_節(jié)基氣雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I- {5-[ (S)-I- (4-氣_3_甲基-苯基)-2,2, 2_ ニ氣-こ基氛基]~2~ ニ氣甲基-節(jié)基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I- {5-[ (S) -I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氣基]~2~甲基-節(jié)基}-氣雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I- {5-[ (S)-I- (4-氯-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氟-こ基氨基]-2-氟-節(jié)基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I- {2-氣_5_[ (S) -I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氨基]-節(jié)基}-卩比略烷-3-甲酸， 3- ((S) -I- {3-[ (S)-I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣-こ基氨基]-苯基}-乙基氨基)-丙酸 I-{6-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-2-基甲基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-{2-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-(3-{[ (R)-(4-氯-3-甲基-苯基)-環(huán)丁基-甲基]-氨基}-芐基)-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-(3-{[ (S)-(4-氯-3-甲基-苯基)-環(huán)丁基-甲基]-氨基}-芐基)-氮雜環(huán)丁 烷-3-甲酸， I-{4-[(R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-2-基甲基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， I-{5-氯-2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸， 3- {5-[ (R)-I- (4-氣-3, 5_ ニ甲基-苯基)_丙基氛基]_2_甲基-節(jié)基氛基} -2, 2- ニ甲基-丙酸， (S) -3- {5- [ (R) -I- (4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基氨基} _2_甲基-丙酸， 3-({5- [ (R)-I-(4-氯-3，5- ニ甲基-苯基)-丙基氨基]-2-甲基-芐基}-甲基-氨基)-丙酸， I-{5-[ (S)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-2,2,2-三氟-こ基氨基]-2-甲基-芐基}-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸， (R) _ト{5-氣-2-[ (S) -I- (4-氣-3-甲基-苯基)-2, 2, 2- ニ氟-こ基氛基]-批啶-4-基甲基}-吡咯烷-3-甲酸， 3- ({5-氣-2_[⑶-I- (4-氣_3_甲基-苯基)-2,2,2- ニ氣_こ基氛基]_卩比唳~4~基甲基}-氨基)-丙酸， I-{5-氯-2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基} -3-甲基-吡咯烷-3-甲酸(單個立體異構(gòu)體A)，和 I-{5-氯-2- [ (R)-I-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙基氨基]-吡啶-4-基甲基} -3-甲基-吡咯烷-3-甲酸(單個立體異構(gòu)體B)。
8.ー種用于預(yù)防或治療需要該類預(yù)防或治療的個體的由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，該方法包括給所述個體施用有效量的權(quán)利要求I或2所定義的式(I)化合物或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.權(quán)利要求I或2的式(I)化合物或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或障礙。
10.用作藥物、特別是用于治療和/或預(yù)防由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或障礙的權(quán)利要求I或2的式(I)化合物或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.前面任意一項權(quán)利要求的方法、用途或具有用途的化合物，其中所述的由淋巴細胞相互作用介導(dǎo)的疾病或障礙涉及移植，如細胞、組織或器官同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應(yīng)或移植物功能延遲恢復(fù)、移植物抗宿主病、自身免疫性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、神經(jīng)性疼痛、貝赫切特病、韋格納肉芽腫病、強直性脊柱炎、多肌炎、CIDP(慢性特發(fā)性脫髓鞘性多神經(jīng)病)、I型或II型糖尿病及與其相關(guān)的障礙、脈管炎、惡性貧血、舍格倫綜合征、眼色素層炎、銀屑病、格雷夫斯眼病、斑形脫發(fā)等、變應(yīng)性疾病例如變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎/結(jié)膜炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、任選地具有潛在失常反應(yīng)的炎性疾病例如炎癥性腸病、克隆病或潰瘍性結(jié)腸炎、內(nèi)源性哮喘、炎性肺損傷、炎性肝損傷、炎性腎小球損傷、動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎、刺激性接觸性皮炎以及濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介導(dǎo)的障礙的皮膚表現(xiàn)、炎性眼病、角膜結(jié)膜炎、心肌炎或肝炎、缺血/再灌注損傷例如心肌梗塞、中風(fēng)、腸局部缺血、腎衰竭或出血性休克、外傷性休克、癌例如乳癌、T細胞淋巴瘤或T細胞白血病、感染性疾病例如中毒性休克(例如超抗原誘導(dǎo)的)、敗血癥性休克、成人型呼吸窘迫綜合征或病毒感染例如AIDS、病毒性肝炎例如こ型或丙型肝炎、慢性細菌感染、或神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化或老年性癡呆，其中細胞、組織或?qū)嶓w器官移植物的實例包括例如胰島、干細胞、骨髄、角膜組織、神經(jīng)元組織、心、肺、心-肺聯(lián)合、腎、肝、腸、胰腺、氣管或食道，失調(diào)的血管生成，例如由眼新血管形成導(dǎo)致的疾病，尤其是視網(wǎng)膜病變(糖尿病性視網(wǎng)膜病變、與年齡相關(guān)的黃斑變性)；銀屑??；成血管細胞瘤，如“莓狀痣”(=血管瘤)；各種炎性疾病，如關(guān)節(jié)炎，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈的動脈粥樣硬化和移植后發(fā)生的動脈粥樣硬化、子宮內(nèi)膜異位癥或慢性哮喘；和尤其是腫瘤疾病(實體瘤，以及白血病和其它液體腫瘤)。
12.前面任意一項權(quán)利要求的方法、用途或具有用途的化合物，其中所述疾病或所述障礙選自自身免疫性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病、銀屑病或多發(fā)性硬化；或者其中所述障礙是腫瘤疾病，如實體瘤，以及白血病和其它液體腫瘤。
13.—種組合，例如藥物組合或藥盒，其包含a)第一活性剤，其是權(quán)利要求I或權(quán)利要求2中所公開的式(I)或式(II)的化合物或其鹽，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽，和b)至少ー種共用活性劑，例如免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、化療劑或抗感染劑。
14.ー種藥物組合物，特別是用在前面的權(quán)利要求的方法中任意ー個方法中的藥物組合物，其包含權(quán)利要求I或權(quán)利要求2的式(I)化合物或式(II)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
15.—種制備權(quán)利要求I的式(I)化合物的方法，其包括 (A)使式(i)的硝基醛衍生物與式(ii)的胺在還原性胺化條件下反應(yīng)、例如使用鈉硼氫化物如硼氫化鈉三こ酸鹽在存在堿如Hilnig堿的情況下反應(yīng)，從而得到硝基中間體(iii)，
全文摘要
本發(fā)明涉及被取代的芳基-芐基胺化合物、它們的制備方法、它們作為藥物的用途和包含它們的藥物組合物。
文檔編號C07C229/16GK102741227SQ201180008071
公開日2012年10月17日 申請日期2011年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月2日
發(fā)明者B·博爾巴克, D·安格斯特, J·奎安卡德, N·J·施蒂夫爾, P·揚澤 申請人:諾瓦提斯公司