專利名稱：用于制備奈必洛爾的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于合成奈必洛爾的新方法。奈必洛爾是兩種對映異構(gòu)體[2S[2R[R[R]]]] α，α ’-[亞氨基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-色滿-2-甲醇]和[2R[2S[S[S]]]] α，α [亞氨基-雙(亞甲基)]雙[6_氟-色滿-2-甲醇]的外消旋混合物(方案2)。特別地，有報道稱，通過在適合的溶劑中用胺的處理可以動力學拆分RS/SR和SS/RR環(huán)氧化物的兩種非對映異構(gòu)體對(方案1，混合物I)。
權利要求
1.一種用于制備化合物奈必洛爾的方法，所述化合物奈必洛爾以兩種對映異構(gòu)體[2S[2R[R[R]]]] α，α ’-[亞氨基-雙(亞甲基)]雙[6_氟-色滿_2_甲醇]和[2R[2S[S[S]]]] α, α’-[亞氨基-雙(亞甲基)]雙[6_氟-色滿_2_甲醇]的外消旋混合物形式存在，且具有以下結(jié)構(gòu)式，
2.根據(jù)權利要求I所述的方法，其中R是芐基。
3.根據(jù)權利要求I所述的方法，其中通過沉淀和過濾將所述胺2和3與所述環(huán)氧化物4和5分尚。
4.根據(jù)權利要求I所述方法，其中點a)中定義的立體位阻的醇選自2-甲基-2丁醇、叔丁醇和2-甲基-2-戊醇。
5.根據(jù)權利要求I所述的方法，其中點a)中定義的非極性溶劑是環(huán)己烷。
6.根據(jù)權利要求I所述的方法，其中點c)中定義的用于分步結(jié)晶的溶劑是2-甲基-2- 丁醇和然后的乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物。
7.根據(jù)權利要求I所述的方法，作為點a)中描述的合成步驟的替代選擇，其包含以下步驟 e.環(huán)氧化物I的SR、RS、RR和SS的混合物與氨或者與疊氮化物反應，在疊氮化物的情況下，然后還原至相應的伯胺
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中R1是苯基。
9.根據(jù)權利要求7所述的方法，作為點e)中描述的合成步驟的替代選擇，其包含以下步驟 h.環(huán)氧化物I的SR、RS、RR和SS的混合物與羥胺反應，接著氫化N-O鍵并獲得所述胺10/11。
10.根據(jù)權利要求I所述的方法，作為點a的部分替代選擇，所述方法在所述胺RNH2與所述環(huán)氧化物I的SR、RS、RR和SS的混合物反應之后，包含以下步驟 k.除去過量的未反應的胺RNH2 ； i.加入選自甲醇或乙醇的醇溶劑，并且如點b中所面臨的，使化合物2/3留下與化合物4/5直接反應。
11.根據(jù)權利要求I所述的方法，作為點a的部分替代選擇，其包含以下步驟 m.環(huán)氧化物I的SR、RS、RR和SS的混合物與RR3NH型的仲胺反應，以獲得四種化合物12、13、4和5的混合物，從所述混合物中將對12/13與對4/5分離，其中R具有如前所述的含義，并且R3是可能被選自素、硝基、C1-C4烷基鏈、CF3> CHF2, OR2基團，其中R2是氫、C1-C4烷基的基團單-或二取代的芐基；
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中R3是芐基。
13.根據(jù)權利要求I所述方法，其中通過用Pd(OH) 2的催化氫化進行點d面臨的脫保護。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于合成如方案(1)中所示的奈必洛爾產(chǎn)品的新方法，所述方法包含數(shù)目減少的高產(chǎn)率步驟，并且其特征在于兩個環(huán)氧化物對非對映異構(gòu)體(混合物1)之間的動力學拆分，允許避免復雜的色譜法分離。方案文檔編號C07D311/58GK102858759SQ201180008074
公開日2013年1月2日 申請日期2011年2月9日 優(yōu)先權日2010年2月11日
發(fā)明者S·巴托麗, A·西伯隆尼, D·法托利 申請人:馬納里尼國際運轉(zhuǎn)盧森堡股份公司