專利名稱：具有糖皮質(zhì)激素活性的在16,17位與吡咯烷環(huán)稠合的孕烷化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的糖皮質(zhì)類固醇系列抗炎和抗過敏化合物，制備所述化合物方法，包含它們的藥物組合物，其組合和治療用途。更特別，本發(fā)明涉及是吡咯烷衍生物的糖皮質(zhì)類固醇類。發(fā)明背景
皮質(zhì)類固醇是有效的抗炎劑，其能夠減少炎性細(xì)胞的數(shù)量、活性和運(yùn)動(dòng)。皮質(zhì)類固醇一般用來治療寬范圍的慢性和急性炎性病癥，包括哮喘，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，變應(yīng)性鼻炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎性腸病和自身免疫性疾病。皮質(zhì)類固醇通過糖皮質(zhì)激素受體(GR)介導(dǎo)其效果。皮質(zhì)類固醇結(jié)合至GR誘導(dǎo)其核易位(translocation),其又經(jīng)由DNA-結(jié)合依賴性(例如反式激活)和DNA-結(jié)合非依賴性(例如反式表達(dá))機(jī)理來影響許多下游通路。用于治療肺部的慢性炎性病癥比如哮喘和COPD的皮質(zhì)類固醇目前通過吸入給予。運(yùn)用吸入式皮質(zhì)類固醇(ICS)的優(yōu)勢之一是能夠在作用位點(diǎn)直接遞送藥物，限制全身性負(fù)面效果，從而引起更快速的臨床應(yīng)答和較高的治療比率。盡管ICS治療能夠提供重要益處，尤其在哮喘方面，但是重要的是最小化ICS全身性暴露，所述ICS全身性暴露導(dǎo)致可以與慢性給藥有關(guān)的不希望副作用的出現(xiàn)和惡化。此夕卜，目前在臨床實(shí)踐上可獲得的ICS的受限作用持續(xù)時(shí)間導(dǎo)致亞最優(yōu)的疾病管理。既然吸入器技術(shù)是靶向肺部的關(guān)鍵點(diǎn)，調(diào)節(jié)皮質(zhì)類固醇分子骨架上的取代基對(duì)于優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性是重要的，其降低口部生物利用度，將藥理學(xué)活性僅限制在肺中(前藥和軟藥(soft drugs))并且增加全身性清除。另外，肺中的長期持續(xù)ICS活性是高度希望的，因?yàn)槊咳战o藥一次ICS會(huì)允許降低給藥頻率，從而基本上改善患者順從性，作為結(jié)果改善疾病管理和控制?？傊?，醫(yī)學(xué)上迫切需要研發(fā)具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征的ICS?？匪岱婵ㄋ墒窃鰪?qiáng)親和力的糖皮質(zhì)激素的實(shí)例，其已開發(fā)用作變應(yīng)性鼻炎的局部療法，該療法具有獨(dú)特的藥效學(xué)和理化特性組合，這使得該化合物在肺中長效起作用并且通過肝代謝快速滅活以降低全身性副作用(Salter等人，2007)。就發(fā)明人所知的程度，糖皮質(zhì)激素類吡咯烷衍生物并未描述于文獻(xiàn)中。本發(fā)明的吡咯烷糖皮質(zhì)激素類這樣進(jìn)行體外效能和效力表征a)結(jié)合至GR，b)誘導(dǎo)GR核易位，和c)在巨噬細(xì)胞中抑制炎性反應(yīng)。此外，優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)特性的目的是改善抗炎效能、效力和肺中作用的持續(xù)時(shí)間以及降低全身性副作用。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型肺中局部給予時(shí)，本發(fā)明的吡咯烷糖皮質(zhì)激素類的特征在于，良好的抗炎效能和效力，其與作用的長期持續(xù)時(shí)間和受限全身性暴露有關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，并且涉及相應(yīng)的通式(I’ )化合物，其中某些立構(gòu)(stereogenic)中心的構(gòu)型是固定的，它們是屬于糖皮質(zhì)類固醇系列的新吡咯烷衍生物。本發(fā)明也涉及通式(I)和(I’)化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，涉及制備所述化合物的方法，涉及與一種或多種選自3 2-激動(dòng)劑、抗毒蕈堿劑、PDE4抑制劑、P38MAP激酶抑制劑和IKK2抑制劑類別的活性成分的組合產(chǎn)品(combination),涉及包含它們的藥物組合物并且涉及其治療用途。發(fā)明詳述根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及通式(I)化合物
權(quán)利要求
1.通式⑴化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其由通式(I’ )代表
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n,-Z-R4, n和n’獨(dú)立地是O，I或2 ;V是不存在或選自-O-，-S-, -OCOO和-NH ；Z是單鍵或選自0，羰基，羧基，(C3-C8)環(huán)烷基，-S-和-NR5,其中R5選自H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，芳基(C3-C8)環(huán)烷基和雜芳基，其任選由CN取代；R4選自H，CN，0H，C0R8，鹵素，(C1-C6)烷基，芳基和雜(C3-C8)環(huán)烷基，其可以任選由 C6)烷基硫基和(C1-C6)烷基亞磺?；?；R6選自H，線性或支化的(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，雜(C3-C8)環(huán)烷基，芳基和雜芳基，其中(C3-C8)環(huán)烷基，雜(C3-C8)環(huán)烷基，芳基和雜芳基任選由一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代適素原子，氧代，OH, CN, C00H, (C1-C6)烷氧基，齒代(C1-C6)烷氧基，芳基(C「C6)烷基，(C「C6)烷基，齒代(C「C6)烷基，-0C0(C「C6)烷基或齒素；-0R7，-OCOR7,-COR7，-COOR8, -CONR9R10, -CSNR9R10, -S (0) 2Rn，其中 R7, R8 和 R11 獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，(C2-C6)烯基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基雜芳基，芳基，雜(C3-C8)環(huán)烷基和具有3至10個(gè)環(huán)原子的雜芳基，其中至少一個(gè)環(huán)原子是選自N、NH、S和0的雜原子基團(tuán)，該基團(tuán)可以任選用一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代鹵素和(C1-C6)烷基；R9和Rltl獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基和(C3-C8)環(huán)烷基;R3選自H和C (0) OR12，其中R12是H或(C1-C6)烷基；X和Y獨(dú)立地選自H和氟。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4,其中V是不存在，n=0，n’ =1 或 2，Z 是鍵或羧基，R4=OH ；R2 是(CH丄-W_W’ -M-R6,其中 m=0，I 或 3，W 是鍵，-0-, -S-，羰基或硫羰基，r和M是不存在；R6是H ; (C1-C6)烷基；(C3-C8)環(huán)烷基；S(O)2R11,其中R11是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基芳基或雜芳基；芳基；雜芳基；CSNR9R10 ^CONR9R10,其中R9是H和Rltl是芳基或雜芳基，其中在芳基或雜芳基兩者中，一個(gè)或多個(gè)氫原子可以任選由鹵素或O(C1-C6)烷基取代；R3=H或COOR12,其中R12是(C1-C6)烷基；X和Y獨(dú)立地選自氫或氟。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4,其中n=l，n’=0，Z是-0-，R4是(CrC6)烷基羰基或(CrC6)烷基羧基；R2是(CH2)m-w-w’ -M-R6,其中m=0或1，W是鍵，羰基或硫羰基，r和M是不存在，R6是H，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基，雜芳基，或-OR7，其中R7是(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n，-Z-R4,其中n=l，n，=0,V是不存在，Z是-0-和R4是(CrC6)烷基羰基；R2是(CH2)m-w-w’ -M-R6,其中m=0，W是羰基和R6是-OR7，其中R7是(C1-C6)烷基芳基，r和M是不存在。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-Z-R4,n=0,Z是-0-和R4是(C1-C6)燒基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子由齒素取代。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R2是(CH2)m-W-W’-M-R6，其中m=l，W是單鍵，W’是芳基，M是(C1-C6)烷基硫基或(C1-C6)烷基亞磺酰基而R6是任選由OH取代的芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n-Z-R4,其中n和n，=0，V是不存在，Z是-0-而R4是(C1-C6)燒基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子由齒素取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1是(CH2)n-V-(CH2)n-Z-R4,其中n和n，=0，V是不存在，Z是-NR5,其中R5是H或選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，芳基，芳基(C1-C6)烷基，芳基(C3-C8)環(huán)烷基和雜芳基，其任選由CN取代。
11.藥物組合物，其包含如權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)中所定義的化合物，包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
12.如權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)中所定義的化合物與一種或多種選自￠2-激動(dòng)劑、抗毒蕈堿劑、PDE4抑制劑、P38MAP激酶抑制劑和IKK2抑制劑類別的活性成分的組合。
13.如權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)中所定義的化合物，用作藥物。
14.如權(quán)利要求I至10中任一項(xiàng)中所定義的任意化合物，單獨(dú)地或與一種或多種活性成分相組合，用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防或治療其中牽涉炎性細(xì)胞數(shù)量減少、活性降低和運(yùn)動(dòng)減少的任意疾病。
15.一種裝置，其包括權(quán)利要求11的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的糖皮質(zhì)類固醇系列抗炎和抗過敏化合物，制備所述化合物方法，包含它們的藥物組合物，其組合和治療用途。更特別，本發(fā)明涉及是吡咯烷衍生物的糖皮質(zhì)類固醇類。
文檔編號(hào)C07J71/00GK102741268SQ201180008214
公開日2012年10月17日 申請日期2011年2月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月5日
發(fā)明者A·倫庫羅西, A·沃蒂斯, A·里茲, E·吉迪尼, F·蘭卡蒂 申請人:奇斯藥制品公司