專利名稱：通讀誘導劑以及無義突變型遺傳疾病的治療藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種針對由無義突變形成的提前終止密碼子的通讀誘導劑(ReadThrough Inducer)以及無義突變型遺傳疾病的治療藥物。
背景技術：
無義突變型遺傳疾病的起因是由于基因上的點突變導致形成了提前終止密碼子，使得蛋白質(zhì)的表達被阻礙。這類疾病例如可以列舉肌營養(yǎng)不良癥、多發(fā)性硬化癥、嬰兒神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐素沉積病、阿爾茨海默病、泰-薩克斯病、神經(jīng)組織 變性、帕金森綜合癥、慢性關節(jié)風濕病、移植物抗宿主病、關節(jié)炎、血友病、血管性血友病、毛細管擴張性運動失調(diào)、地中海貧血、腎結(jié)石、成骨不全癥、肝硬變、神經(jīng)纖維瘤病、水皰性疾病、溶酶體性貯積病、賀勒氏癥(粘多糖癥)、家族性膽固醇血癥、小腦運動失調(diào)癥、結(jié)節(jié)性硬化癥、家族性紅細胞增多癥、免疫缺陷、腎臟病、肺疾病、囊胞性纖維癥、家族性高膽固醇血癥、色素性視網(wǎng)膜病、淀粉樣變性(淀粉沉積癥)、動脈粥樣硬化癥、巨人癥、侏儒癥、甲狀腺機能低下癥、甲狀腺機能允進癥、老化、肥胖、糖尿病、尼曼-匹克(Niemann-Pick)病(神經(jīng)鞘髓磷脂病)、馬凡氏綜合癥、癌癥等。例如，杜氏肌營養(yǎng)不良癥是由于肌纖維鞘中肌營養(yǎng)不良蛋白缺失導致的疾病。在該疾病中，存在于X染色體中的肌營養(yǎng)不良基因上發(fā)生了突變，導致生成終止密碼子(提前終止密碼子)，在該突變部位，翻譯發(fā)生中斷或者終了，導致正常的肌營養(yǎng)不良蛋白以及與肌營養(yǎng)不良相關聯(lián)的蛋白質(zhì)的表達被抑制，結(jié)果導致了肌營養(yǎng)不良蛋白缺失。關于這樣的無義突變型遺傳疾病的治療方法，正在摸索使用具有通讀活性的化合物進行治療的方法。前述的通讀活性是指，對于因無義突變導致提前終止密碼子產(chǎn)生的特定蛋白質(zhì)缺失的患者，在給他們施用特定化合物時，前述化合物作用于核糖體，使得核糖體跳過終止密碼子進行翻譯。于是，通讀的結(jié)果可以合成野生型正常蛋白質(zhì)。具有前述通讀活性的化合物，例如可以列舉已知的氨基糖苷類抗生素的慶大霉素、二肽系抗生素的負霉素(Negamycin)等。關于慶大霉素，Politano等通過給杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者施用慶大霉素，確認了肌營養(yǎng)不良蛋白的蓄積(例如，參照非專利文獻I)。另外，通過對囊胞性纖維癥患者的呼吸道上皮局部施用慶大霉素，可以使得典型的電生理學異常正?；慕Y(jié)果也有見報道(例如，參照非專利文獻2)。并且，美國正在進行使用慶大霉素作為遺傳疾病治療方法的臨床試驗。然而，所存在的問題是，由于慶大霉素毒性強，對于需要長期服用藥物的無義突變型遺傳疾病的患者來說，并不能稱之為理想的治療藥物。關于負霉素，通過將該化合物施用于肌營養(yǎng)不良癥模型小鼠，確認出肌營養(yǎng)不良蛋白的表達得到恢復(例如，參照專利文獻I)。然而，所存在的問題是，負霉素是尚未被承認的藥物，因此作為急需藥物的無義突變型遺傳疾病治療藥物來說是不現(xiàn)實的。另外，作為治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥等的藥劑，具有通讀活性的Ataluren (PTC124)的臨床試驗正在美國進行。然而，現(xiàn)在在第三階段停了下來，作為急需藥物的無義突變型遺傳疾病治療藥物來說，并不現(xiàn)實。于是，現(xiàn)在急需的是，迅速開發(fā)一種毒性弱，且含有具有通讀活性的化合物的通讀誘導劑以及治療無義突變型遺傳疾病的藥物?，F(xiàn)有技術文獻專利文獻專利文獻I :國際公開W02002/102361號公報非專利文獻非專利文獻I :Acta.Myol.第22卷，第15 21頁，2003年非專利文獻2 :N. Engl. J. Med.第 349 卷，第 1433 1441 頁，2003 年

發(fā)明內(nèi)容
技術問題本發(fā)明是以解決前述的到目前為止存在的諸多問題，并以達成以下目的為課題。即本發(fā)明的目的是提供一種毒性弱，且含有具有通讀活性的化合物的通讀誘導劑以及含有前述通讀誘導劑的治療無義突變型遺傳疾病的藥物。技術方案為了解決前述課題，本發(fā)明的發(fā)明者們經(jīng)過專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)作為MRSA(耐甲氧西林金黃色葡萄球菌)感染癥的特效藥被使用的、由如下結(jié)構(gòu)式(A)所表示的化合物(以下被稱為“阿貝卡星(arbekacin)”)，具有優(yōu)異的通讀活性，并基于此完成了本發(fā)明。[化學式I]
權利要求
1.一種針對由無義突變形成的提前終止密碼子的通讀誘導劑，其特征在于含有下述結(jié)構(gòu)式⑷所示的化合物。
[化學式4]
2.一種治療無義突變型遺傳疾病的藥物，其特征在于含有權利要求I所述的通讀誘導劑。
3.如權利要求2所述的治療無義突變型遺傳疾病的藥物，其中無義突變型遺傳疾病是肌營養(yǎng)不良癥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含有下述結(jié)構(gòu)式(A)所示的化合物的、針對由無義突變形成的提前終止密碼子的通讀誘導劑以及含有前述通讀誘導劑的治療無義突變型遺傳疾病的藥物。
文檔編號C07H15/234GK102740860SQ20118000825
公開日2012年10月17日 申請日期2011年2月3日 優(yōu)先權日2010年2月3日
發(fā)明者我妻玲, 松尾雅文, 松田良一, 池田大四郎, 鹽塚政孝, 西田篤史, 野野村禎昭, 高橋良和 申請人:公益財團法人微生物化學研究會, 國立大學法人東京大學