專利名稱：18f標(biāo)記化合物的制造方法和該方法中使用的高分子化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及被18F標(biāo)記的化合物的制造方法、和該制造方法中使用的高分子化合物。18F核的半衰期約2小時(shí)，因此需要快速且簡便地制造方法。本發(fā)明的制造方法，通過使固定在高分子化合物上的標(biāo)記前體化合物被18F標(biāo)記，再從高分子化合物切下，能夠快速且簡便地進(jìn)行目標(biāo)物的純化。此外，通過使高分子化合物含有標(biāo)記前體化合物和冠醚這兩者，反應(yīng)性提高，所以能夠更有效制造18F標(biāo)記化合物。
背景技術(shù)：
在診斷癌等疾病的PET檢查中，被18F標(biāo)記的化合物被作為探針使用。被18F標(biāo)記的化合物通過例如以下的液相合成法或固相合成法等制造。液相合成法相對(duì)標(biāo)記前體化合物(要標(biāo)記的化合物)使用微量的18F離子進(jìn)行反應(yīng)。因此,生成物中含有過剩的未反應(yīng)的標(biāo)記前體化合物，所以需要非常大量的勞力來純化目標(biāo)化合物。此外，為了克服氟化物離子的低反應(yīng)性，往往使用反應(yīng)性高的標(biāo)記前體化合物、即、穩(wěn)定性低的標(biāo)記前體化合物。固相合成法使用固定在固相上的標(biāo)記前體化合物，僅將反應(yīng)生成物從溶液中切出，從而將未反應(yīng)生成物和反應(yīng)生成物容易地分離(專利文獻(xiàn)I、專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)I)。該方法被期待是容易地純化化合物的有效方法。但固定在固相上的標(biāo)記前體化合物反應(yīng)性通常較低。此外，通過固定在固相上，容積效率降低，必要的溶劑量增加，因此，難以保持較高的氟化物離子的濃度。因此難以使得到的化合物的純度高，獲得充分量的生成物。這種固相合成法的問題由Romain Bejot等人在Angew. Chem. Int Ed. 2009, 48, 586-589中被指出(586頁從左欄下數(shù)第2行至右欄第3行)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)I:日本特表2006-510706號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:日本特表2007-500688號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)l:Lynda J. Brown et al. , Angew. Chem. Int Ed. 2007，46，941-94
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題本發(fā)明的目的是提供解決歷來的18F標(biāo)記化合物的制造方法的問題、即、解決液相合成法中化合物純化的問題和固相合成法中由于反應(yīng)性降低而導(dǎo)致的收量不足的問題的方法。解決課題的手段
上述固相合成法中，被固定上的標(biāo)記前體化合物和氟化物離子在冠醚(相轉(zhuǎn)移催化劑)的存在下反應(yīng)(例如專利文獻(xiàn)I的實(shí)施例2 (Vi)和專利文獻(xiàn)2的實(shí)施例22)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過將該冠醚與標(biāo)記前體化合物一起固定在高分子化合物上，標(biāo)記前體化合物和氟化物離子的反應(yīng)性顯著提高。人們預(yù)測(cè)，相比游離狀態(tài)的冠醚，被固定在高分子化合物上的冠醚通常作為催化劑的反應(yīng)性低，因此通過將冠醚固定在高分子化合物上來提高標(biāo)記前體化合物和氟化物離子的反應(yīng)性，這在提出本申請(qǐng)時(shí)是完全不能預(yù)測(cè)到的。本發(fā)明基于上述認(rèn)識(shí)而完成。S卩，本發(fā)明提供了以下的[1Γ[10]。[I], 一種18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，使分子中含有標(biāo)記前體化合物的殘基和相轉(zhuǎn)移催化劑的殘基的高分子化合物與18F反應(yīng)，將被18F標(biāo)記的化合物從高分子化合物切出。
[2],如[I]所述的18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，高分子化合物是由含有標(biāo)記前體化合物的殘基的單體和含有相轉(zhuǎn)移催化劑的殘基的單體共聚得到的高分子化合物。[3].如[2]所述的18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，含有標(biāo)記前體化合物的殘基的單體是下述式(I)所示的單體，含有相轉(zhuǎn)移催化劑的殘基的單體是下述式(II)所示的單體，CH2 = C = CH-L1-SO2-X (I)式中，L1表示連接部，X表示標(biāo)記前體化合物的殘基，CH2 = C = CH-L2-Y (II)式中，L2表示連接部，Y表示相轉(zhuǎn)移催化劑的殘基。[4],如[1Γ[3]的任一項(xiàng)所述的18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，高分子化合物是含有下述式(la)、(lb)、(IIa)和(IIb)所示結(jié)構(gòu)單元的高分子化合物，
權(quán)利要求
1.一種18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，使分子中含有標(biāo)記前體化合物的殘基和相轉(zhuǎn)移催化劑的殘基的高分子化合物與18F反應(yīng)，將被18F標(biāo)記的化合物從高分子化合物切出。
2.如權(quán)利要求I所述的18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，高分子化合物是由含有標(biāo)記前體化合物的殘基的單體和含有相轉(zhuǎn)移催化劑的殘基的單體共聚得到的高分子化合物。
3.如權(quán)利要求2所述的18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，含有標(biāo)記前體化合物的殘基的單體是下述式(I)所示的單體，含有相轉(zhuǎn)移催化劑的殘基的單體是下述式(II)所示的單體， CH2 = C = CH-L1-SO2-X (I) 式中，L1表示連接部，X表示標(biāo)記前體化合物的殘基， CH2 = C = CH-L2-Y(II) 式中，L2表示連接部，Y表示相轉(zhuǎn)移催化劑的殘基。
4.如權(quán)利要求廣3的任一項(xiàng)所述的18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，高分子化合物是含有下述式(la)、(lb)、(IIa)和(IIb)所示結(jié)構(gòu)單元的高分子化合物，
5.如權(quán)利要求廣4的任一項(xiàng)所述的18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，相轉(zhuǎn)移催化劑是Kryptofix [2，2，2]、12-冠醚-4、15-冠醚-5、18-冠醚_6、苯并-12-冠醚-4、苯并-15-冠醚-5、或苯并-18-冠醚-6。
6.如權(quán)利要求I 5的任一項(xiàng)所述的18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，標(biāo)記前體化合物是下述式(A)或(B)所示的化合物，
7.如權(quán)利要求I 6的任一項(xiàng)所述的18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，18F標(biāo)記化合物是2-18F_氟-2-脫氧-D-匍萄糖、2-18F_氟-2-脫氧-D-甘露糖、3_18F_氟-3-脫氧_D_匍萄糖、0-(2-[18F]氟乙基)-L_泰樂菌素、3’ -[18F]-氟-3’ -脫氧胸苷、16 a -[18F]-氟-17 ^ -雌二醇、或[18F]-氟米索硝唑。
8.一種高分子化合物，含有下述式(la)、(lb)、(IIa)、和(IIb)所示的結(jié)構(gòu)單元，
9.如權(quán)利要求8所述的高分子化合物，其特征在于，相轉(zhuǎn)移催化劑是Kryptofix [2, 2，2]、12-冠醚-4、15-冠醚-5、18-冠醚 _6、苯并-12-冠醚 _4、苯并-15-冠醚-5、或苯并-18-冠醚-6。
10.如權(quán)利要求8或9所述的高分子化合物，其特征在于，標(biāo)記前體化合物是下述式⑷或⑶所示的化合物，
全文摘要
本發(fā)明的目的是解決以往的18F標(biāo)記化合物的制造方法的問題、即、在液相合成法中化合物純化的問題和固相合成法中由反應(yīng)性降低導(dǎo)致的收量不足的問題，為此提供了一種18F標(biāo)記化合物的制造方法，其特征在于，使分子中含有標(biāo)記前體化合物的殘基和相轉(zhuǎn)移催化劑的殘基的高分子化合物與18F-反應(yīng)，再從高分子化合物切出被18F標(biāo)記的化合物。
文檔編號(hào)C07H5/02GK102753561SQ20118000891
公開日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2011年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月12日
發(fā)明者中田力, 田中浩士, 高橋孝志 申請(qǐng)人:國立大學(xué)法人東京工業(yè)大學(xué), 國立大學(xué)法人新瀉大學(xué)