專利名稱：新型5-元雜環(huán)衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型5-元 雜環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、藥理學(xué)可接受的鹽、前藥或它們的藥物用途。
背景技術(shù)：
分子伴侶(molecular chaperones)為用于與服務(wù)蛋白(client protein)臨時(shí)形成復(fù)合物以促進(jìn)服務(wù)蛋白結(jié)構(gòu)形成的蛋白質(zhì)的通用術(shù)語(yǔ)。具有幫助蛋白的折疊和締合(association)的以及防止聚集的活性的這些蛋白質(zhì)廣泛定義為分子伴侶。將細(xì)胞暴露于多種環(huán)境應(yīng)力，包括熱休克、醇、重金屬和氧化應(yīng)力，導(dǎo)致大量伴侶的細(xì)胞累積，通常稱為熱休克蛋白(HSPs)。“熱休克蛋白”家族(HSPs)的分子伴侶根據(jù)它們的分子質(zhì)量進(jìn)行分類(HSP70、HSP90、HSP27等)，保護(hù)細(xì)胞免受初始應(yīng)力損傷，增強(qiáng)恢復(fù)并導(dǎo)致保持應(yīng)力耐受狀態(tài)。然而，還清楚的是，通過(guò)調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞蛋白質(zhì)的正確的折疊、降解、定位和越來(lái)越多的功能，某些HSPs在正常的無(wú)應(yīng)力條件下也可起到重要的分子伴侶的作用。由于蛋白錯(cuò)誤折疊，可使人類患有若干疾病。在一些狀況下(例如，阿爾茨海默病、普利朊病和亨廷頓病)，錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)可引起蛋白聚集，導(dǎo)致神經(jīng)變性病癥([Tytell M.和 Hooper P. L. , Emerging Ther. Targets(2001)，5，3788-3796])。HSPs，特別是HSP90，也涉及腫瘤細(xì)胞的各種主要功能的調(diào)節(jié)，經(jīng)由它們與涉及細(xì)胞增殖或凋亡的各種服務(wù)蛋白的締合。在這些病理學(xué)中，目的是破壞或擾亂伴侶的功能的方法可用于治療疾病。尤其是，近來(lái)已證實(shí)HSP90伴侶在抗癌治療中作為特別有希望的標(biāo)靶([MoloneyA.和 Workman P.，Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2 (I), 3-24] ； [Choisis 等人，DrugDiscovery Today(2004),9,881-888])。HSP90 (熱休克蛋白 90)家族蛋白質(zhì)包括 HSP90 a、HSP90 ^、GRP94 和 HSP75/TRAPl0這些蛋白質(zhì)代表總細(xì)胞蛋白質(zhì)量的約1_2%。其在細(xì)胞中通常為二聚體形式，并且與多種蛋白質(zhì)締合，所謂的共伴侶。通過(guò)與其天然的折疊被外部應(yīng)力(例如，熱休克)改變的許多蛋白質(zhì)相互作用，HSP90在細(xì)胞應(yīng)力的響應(yīng)中起到關(guān)鍵的作用，以恢復(fù)初始折疊或防止蛋白質(zhì)聚集([Smith D. F.等人，Pharmacological Rev. (1998), 50,493-513])。假定通過(guò)校正由于變異引起的不正確的蛋白折疊，還存在跡象表明HSP90作為緩沖對(duì)抗變異作用的重要性([Rutherford和Lindquist，1998])。HSP90還具有調(diào)節(jié)重要性。在生理?xiàng)l件下,HSP90及其在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmatic reticulum)中的同系物GRP94 —起在細(xì)胞平衡中起作用，用于確保構(gòu)造的穩(wěn)定性和各種服務(wù)關(guān)鍵蛋白(client key protein)(例如，EGFRR/HER2、Src> Akt> Raf、MEK> Bcr-Abl> Flt_3、變異的 p53、Akt、surviving Cdk4、Plk、ffeel>
的成熟。這些服務(wù)蛋白涉及腫瘤發(fā)展的六種機(jī)理。i)在不存在生長(zhǎng)因子(EGFR-R/HER2、Src、Akt、Raf、MEK、Bcr-Abl、Flt-3 等)的條件下能夠增殖；ii)能夠逃避凋亡(p53、Akt、survivin等的變異的形式)；iii)對(duì)增殖停止信號(hào)(Cdk4、Plk、Weel等)的不敏感性；iv)能夠激活血管生成(VEGF-R、FAK、HIF-UAkt等)；v)能夠增殖，沒(méi)有復(fù)制限制(hTert等)；vi)能夠逃避新的組織和轉(zhuǎn)移(c_Met) ； (HanahanD.和Weinberg R. A.，Cell (2002)，100，57-70)。因此，通過(guò)抑制HSP90活性，可抑制服務(wù)蛋白-誘導(dǎo)的腫瘤形成。首先已知的HSP90抑制劑為安莎霉素(ansamycin)家族的化合物，特別是格爾德霉素(geldanamycin)和除莠霉素(herbimycin)A。X-射線研究顯示格爾德霉素與HSP90的N-末端區(qū)域的ATP部位結(jié)合，其抑制伴侶的ATPase活性(Prodromou C.等人，Cell (1997)，90，65-75)。目前，NIH和KosanBioScience正進(jìn)行17AAG (其為格爾德霉素-衍生的HSP90抑制劑)的臨床發(fā)展。根赤殼菌素也是天然來(lái)源的Hsp90抑制劑([Roe S. M.等人，J. Med Chem. (1999)，42,260-66]) 0然而，雖然迄今為止后者為最好的體外Hsp90抑制劑，但是關(guān)于含硫親核試劑的其代謝不穩(wěn)定性使其難以體內(nèi)使用。一種天然來(lái)源的Hsp90抑制劑(新生霉素(novobiocin))與位于蛋白的C-末端區(qū)域的不同的ATP部位結(jié)合([Itoh H.等人，Biochem J. (1999)，343，697-703])。已描述嘌呤例如化合物 ([Chiosis 等人，Chem. Biol. (2001)，8，289-299])作為小分子 Hsp90 抑制劑。此外，已描述類似物作為可用于治療腫瘤的HSP90抑制劑，例如8-雜芳基-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪(W0 2004/072080)、吡唑衍生物(W02004/050087)、異惡唑衍生物(W0 2004/07051)和二苯甲酮衍生物(W02005/00778)。已知的HSP90抑制劑涉及在位于蛋白的N-末端區(qū)域的ATP結(jié)合部位與HSP90結(jié)合，導(dǎo)致抑制HSP90的固有的ATPase活性。抑制HSP90ATPase活性防止共伴侶復(fù)原，靶向這些服務(wù)蛋白用于經(jīng)由泛素蛋白酶體途徑(ubiquitin proteasome pathway)降解。用于開(kāi)發(fā)用于臨床的對(duì)抗該靶向的藥物的有吸引力的基本原理是通過(guò)同時(shí)耗盡腫瘤并與服務(wù)蛋白締合，人們可得到強(qiáng)的抗腫瘤效果，并且實(shí)現(xiàn)相對(duì)于正常細(xì)胞，對(duì)抗癌癥的治療益處。

發(fā)明內(nèi)容
所要解決的技術(shù)問(wèn)題因此，設(shè)計(jì)本發(fā)明以提供具有優(yōu)良的HSP90抑制活性的新型化合物，用于預(yù)防和
治療癌癥。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含有具有優(yōu)良的HSP90抑制活性的新型化合物作為活性成分的藥物組合物，用于預(yù)防和治療癌癥。技術(shù)方案為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明顯示新型化合物，以下通式I表示的5-元雜環(huán)衍生物?！词絀〉
權(quán)利要求
1.式I表示的衍生物、互變異構(gòu)體或它們的藥物批準(zhǔn)的鹽 〈式I >
2.根據(jù)權(quán)利要求1，A為氧，R1為異丙基，R5為N-乙基甲酰胺，R6為H(尤其是，Rf為式I表示的氫、甲基或乙基)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，A為氧，R1為氯或異丙基，R5為N-乙基甲酰胺，R6為
4.根據(jù)權(quán)利要求1，A為氧，R1為氯或異丙基，R5為N-乙基甲酰胺，R6為
5.根據(jù)權(quán)利要求1，A為氮或氧，R1為異丙基，R5SN-乙基甲酰胺，R6為
6.根據(jù)權(quán)利要求1，A為氧，R1為異丙基，R5為N-乙基甲酰胺，R6為
7.根據(jù)權(quán)利要求1，A為氧，R1為異丙基，R5為N-乙基甲酰胺，R6為
8.根據(jù)權(quán)利要求1，A為氧，R1為異丙基，R5為N-乙基甲酰胺，R6為
9.根據(jù)權(quán)利要求1，A為氧，R1為異丙基，R5為N-乙基甲酰胺，R6為
10.根據(jù)權(quán)利要求1，A為氧，R1為異丙基，R5為N-乙基甲酰胺，R6為
11.根據(jù)權(quán)利要求1，A為氧，R1為異丙基，R5SN-乙基甲酰胺，R6為
12.化合物，其選自由以下化合物組成的組 .5-(2，4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(嗎啉代甲基)噻吩_2_基)異惡唑-3-甲酰胺； .5-(2，4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-(嗎啉代甲基)噻吩-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 4-(3-(羥基甲基)-4-(噻吩-3-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基苯-1，3- 二醇； N-((5-(2，4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)異惡唑_3_基)甲基)丙酰胺； 4-(3-((lH-l，2，3-三唑-I-基)甲基)-4-(噻吩-3-基)異惡唑_5_基)-6-異丙基苯 _1，3- 二醇； N-((5-(2，4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(噻吩-3-基)異惡唑-3-基)甲基)乙酰胺； 5-(5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲?；?異惡唑-4-基)-4，5- 二氫異惡唑-3-甲酸乙酯； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (3-(乙基氨基甲?；?_4，5- 二氫異惡唑-5-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(3-(羥基甲基)-4,5-二氫異惡唑-5-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (1H-四唑-5-基)異惡唑-3-甲酰胺；5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-IH-四唑-5-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (2-甲基-2H-四唑-5-基)異惡唑_3_甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-IH-四唑-5-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (2-乙基-2H-四唑_5_基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲?；?_4，5’ -聯(lián)異惡唑_3’ -甲酸乙酷； 5-(2, 4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N3，N3' - 二乙基-4，5’ -聯(lián)異惡唑_3，3’ - 二甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -(羥基甲基)-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -(嗎啉代甲基)-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 2-((5-(2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3’-基)甲氧基)乙酸甲酯； 3’ - ((二乙基氨基)甲基)-5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N3-乙基-4，5’ -聯(lián)異惡唑_3，3’ - 二甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ - ((2-羥基乙基氨基)甲基)_4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -(嗎啉-4-羰基)-4，5’ -聯(lián)異惡唑_3_甲酰胺； 5- (5-氯-2，4- 二羥基苯基)-N-乙基-3’ -(羥基甲基)_4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺；5- (5-氯-2，4- 二羥基苯基)-3-(乙基氨基甲?；?_4，5’ -聯(lián)異惡唑_3’ -甲酸乙酯；5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲?；?_4，5’ -聯(lián)異惡唑_3’ -甲酸；5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基_3’-((乙基氨基)甲基)-4，5’_聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2, 4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -(氟甲基)-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲?；?-IH-吡唑-4-基)-N-乙基異惡唑-3-甲酰胺；3’ -(氨基甲基)-5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 3’-(乙酰氨基甲基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4，5’-聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 甲磺酸(5-(2，4-二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)_4，5’-聯(lián)異惡唑-3’-基)甲酯； 2-((5-(2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3’-基)甲氧基)乙酸 5-(2，4_ 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基_3’-(丙酰氨基甲基)-4，5’-聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 3’ -(氰基甲基)-5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 3’-((2-氨基-2-氧代乙氧基)甲基)-5-(2, 4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4，5’-聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -甲基-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺；5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基_3’-(哌啶-I-基甲基)-4，5’-聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -(吡咯烷-I-基甲基)-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -((異丙基氨基)甲基)_4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3’ - (( 二甲基氨基)甲基)-N-乙基-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2，4_ 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基_3’-((甲基氨基)甲基)-4，5’_聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ - ((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)_4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 3'-((稀丙基氛基)甲基)_5_ (2, 4- 二輕基-5-異丙基苯基)-N-乙基_4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺；5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)_3’ - (( 二丙基氨基)甲基)-N-乙基-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -(噻吩-3-基)-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’-(硫代嗎啉代甲基)-4，5’-聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 3’ -氰基-5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -苯基-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -(硫代嗎啉-4-羰基)-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2，4_ 二羥基-5-異丙基苯基)-3’-( 二甲氧基甲基)-N-乙基-4，5’-聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -((甲氧基亞氨基)甲基)_4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-3’ -((羥基亞氨基)甲基)_4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 3’ -((烯丙氧基亞氨基)甲基)-5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3’ -((乙氧基亞氨基)甲基)-N-乙基-4，5’ -聯(lián)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N3-乙基-N3'-甲基-4，5’ -聯(lián)異惡唑_3，3’ - 二甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-(三氟甲基)-I, 2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 3-(5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)異惡唑-4-基)-1，2，4-惡二唑-5-甲酸甲酉旨； 3-(5-(2, 4-二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)異惡唑-4-基)-N-乙基-1，2，4-惡二唑-5-甲酰胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲基-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-苯基-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-乙基-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2, 4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(呋喃-2-基)_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺；3-(5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲?；?異惡唑-4-基)-N, N- 二甲基-1，2，4-惡二唑-5-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-異丙基-1，2，4-惡二唑_3_基)異惡唑-3-甲酰胺； .5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1, 2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .5-(2, 4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(嗎啉_4_羰基)_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .5-(2, 4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-I-羰基)_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .5-(2,4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(吡咯烷-I-基)-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-(三氯甲基)-I, 2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-I-基)-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-4- (5- ( 二甲基氨基)-I, 2，4-惡二唑-3-基)-N-乙基異惡唑-3-甲酰胺； .5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-嗎啉代-1，2，4-惡二唑_3_基)異惡唑-3-甲酰胺； .3-(5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-3-(乙基氨基甲酰基)異惡唑-4-基)-N, N- 二乙基-1，2，4-惡二唑-5-甲酰胺； .5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(甲氧基甲基)_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .4-(5- (二乙基氨基)-I, 2，4-惡二唑-3-基)-5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲酰胺； .5-(2,4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(噻吩-2-基)_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .4-(5-氨基-1，2，4-惡二唑-3-基)-5- (2，4- 二羥基_5_異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲酰胺； .5-(2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-(甲基氨基)-I, 2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-羥基-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-(羥基甲基)-I, 2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-巰基-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； (S)-5-(2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(1-羥基乙基)_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； .5-(2, 4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺；5-(2, 4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(4-硝基苯基)_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2，4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-甲氧基-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-(甲硫基)-I, 2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 4- (5-環(huán)戊基-1，2，4-惡二唑-3-基)-5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲酰胺； 4-(5-環(huán)己基-1，2，4-惡二唑-3-基)-5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(5-(4-乙氧基苯基)-1，2，4_惡二唑-3-基)-N-乙基異惡唑-3-甲酰胺； 4-(5-(2-氯-I-羥基乙基)_1，2，4-惡二唑-3-基)-5-(2,4- 二羥基_5_異丙基苯基)-N-乙基異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(嗎啉代甲基)_1，2，4_惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(5-(( 二甲基氨基)甲基)-1，2，4_惡二唑-3-基)-N-乙基異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(5-(哌啶-I-基甲基)_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (5-(吡咯烷-I-基甲基)-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (1H-吡唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)異惡唑_3_甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)異惡唑_3_甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-IH-吡唑-3-基)異惡唑_3_甲酰胺； 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-異丙基-IH-吡唑_3_基)異惡唑-3-甲酰胺； 5- (2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-丙基-IH-吡唑-3-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)異惡唑_3_甲酰胺； 5-(2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4- (1H-吡唑-4-基)異惡唑-3-甲酰胺； 5-(2，4- 二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-乙基-IH-吡唑-4-基)異惡唑_3_甲酰胺； 5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-異丙基-IH-吡唑_4_基)異惡唑-3-甲酰胺； 4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑_5_基)_6_異丙基苯-1,3-雙(奧拉特)鈉。
13.由式2化合物制備式3化合物，式2化合物與取代的硼酸或三丁基錫烷在適當(dāng)?shù)臏囟然蛉軇┲型ㄟ^(guò)Suzuki-偶聯(lián)或Stille交叉偶聯(lián)反應(yīng)(步驟I)； 由式3化合物制備式4化合物，通過(guò)還原、取代、環(huán)化、還原性胺化、水解、氧化、脫水、醇解或脫乙?；?步驟2);或 由式4化合物制備期望的式I表示的化合物，式4化合物與BCl3在芐基脫保護(hù)含義下反應(yīng)(步驟3)， 〈式I >
14.根據(jù)權(quán)利要求13制備式I化合物的方法，其中，如果在以上步驟中式3的基團(tuán)R4 為
15.根據(jù)權(quán)利要求13，在以上步驟I中，如果式3的基團(tuán)R4為氰基、
16.根據(jù)權(quán)利要求13，在以上步驟2的環(huán)化反應(yīng)中，能夠由式3
17.根據(jù)權(quán)利要求13，在以上步驟2的環(huán)化反應(yīng)中，經(jīng)由式3(R4為氰基)與乙酸酐、三氟乙酸酐、三氯乙酸酐、氯氧代乙酸乙酯、丙酰氯、2-呋喃甲酰氯、異丁酰氯、甲氧基乙酰氯、乙酰氧基乙酰氯、2-噻吩碳酰氯、氯甲酸乙酯、(S)-(-)-2-乙酰氧基丙酰氯、未取代的或取代的苯甲酰氯、環(huán)烷烴碳酰氯、丙烯酰氯、原甲酸三甲酯和一水合對(duì)甲苯磺酸或1，I-硫代羰基咪唑和1，8- 二氮雜雙環(huán)[5，4，0] i^一碳-7-烯反應(yīng)，能夠由氨基羥基亞胺化合物制備 式 4 化合物(R6 為
18.根據(jù)權(quán)利要求13，在以上步驟2的環(huán)化反應(yīng)中，使用疊氮化鈉和氯化鋅(II)，能夠由式3氰基化合物制備式4 (R6為
19.根據(jù)權(quán)利要求13，在以上步驟2的環(huán)化反應(yīng)中，使用甲酸將式3化合物(1 4為)轉(zhuǎn)化為乙?；衔?，并且使用N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，能夠由乙酰基化合物制備二甲基氨基-丙烯?；衔铮S后使用一水合肼，能夠由二甲基氨基-丙烯酰基化合物形成式4 (R6為
20.根據(jù)權(quán)利要求13，在以上步驟3中，使用Pd/C、甲酸銨或三氯化硼(BCl3),通過(guò)使芐基脫保護(hù)，由式4化合物制備式I的衍生物。
21.包括在以上權(quán)利要求I中的式I化合物、互變異構(gòu)體或它們的藥物可接受的鹽，以及包括藥物可接受的載體的用于抗腫瘤劑的藥物組合物。
22.包括在以上權(quán)利要求2-11中的式I化合物、互變異構(gòu)體或它們的藥物批準(zhǔn)的鹽，以及包括藥物可接受的載體的用于抗腫瘤劑的藥物組合物。
23.包括在以上權(quán)利要求12中的式I化合物，用于抗腫瘤劑的藥物組合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求1，式II化合物作為式I的前藥，或它們的藥物批準(zhǔn)的鹽 < 式 II〉
25.式I的前藥，其選自由以下化合物組成的組4-(3-(乙基氨基甲?；?-4-(5-甲基_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑_5_基)_6_異丙基-1，3-亞苯基二乙酸酯； 4-(3-(乙基氨基甲?；?-4-(5-甲基_1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑_5_基)_6_異丙基-1，3-亞苯基二丁酸酯； 5-(4- (3-(乙基氨基甲?；?-4- (5-甲基-I，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-5-基)-5-羥基_2_異丙基苯氧基)-5-氧代戍酸； (2S, 2’ S) -I-叔丁基'2, 2_4_ (3-(乙基氨基甲酸基)-4- (5-甲基-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基-1，3-亞苯基二吡咯烷-1，2- 二甲酸酯； (2S，2’S)-4-(3-(乙基氨基甲?；?-4-(5-甲基-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基-1，3-亞苯基雙(2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯); (2S，2’S)-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基-1，3-亞苯基雙(5- (2, 3-雙(叔丁氧基擬基)狐基)~2~ (叔丁氧基羰基氨基)戊酸酯)； (2S，2’S)-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-1，2，4-惡二唑-3-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基-1，3-亞苯基雙(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸酯); (2S，2’S)-1-叔丁基'2，2-4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)異惡唑-5-基)-6-異丙基-1，3-亞苯基二吡咯烷-1，2- 二甲酸酯； 5-(4-(3-(乙基氨基甲酰基)-4-(1-甲基-IH-吡唑-3-基)異惡唑-5-基)-5-羥基_2_異丙基苯氧基)-5-氧代戍酸。
全文摘要
本文公開(kāi)了式I表示的新型5-元雜環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、它們的藥物批準(zhǔn)的鹽、該化合物的前藥或藥物用途。根據(jù)本發(fā)明的新型5-元雜環(huán)衍生物、互變異構(gòu)體、藥物批準(zhǔn)的鹽或前藥顯示抗腫瘤活性。因此，該化合物可用于治療腫瘤。
文檔編號(hào)C07D413/04GK102753546SQ201180009529
公開(kāi)日2012年10月24日 申請(qǐng)日期2011年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月17日
發(fā)明者康在勛, 文安娜, 樸俊泰, 權(quán)成昱, 權(quán)鎮(zhèn)鮮, 李洪燮, 洪暢成, 洪秀貞, 申?yáng)|衡, 鄭真娥 申請(qǐng)人:日東制藥株式會(huì)社