專利名稱：β-二氫呋喃衍生化合物、β-二氫呋喃衍生化合物或β-四氫呋喃衍生化合物的制造方法、β ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種β - 二氫呋喃衍生化合物、β - 二氫呋喃衍生化合物或β -四氫呋喃衍生化合物的制造方法、β -糖苷化合物、β -糖苷化合物的制造方法、以及4’ -乙炔基-2’，3’ -雙脫氫-3’ -脫氧胸苷(即4’ -乙炔基d4T)及其類似化合物的制造方法。
背景技術：
現(xiàn)在的HIV藥物療法的主流是將多種藥劑組合起來的高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART療法)，其問題在于不得以要進行因耐藥性病毒的出現(xiàn)和副作用導致的藥劑更換。作為解決該問題的新型有效成分，開發(fā)出了 4’ -乙炔基-2’，3’ -雙脫氫-3’ -脫氧胸苷 (即4’ -乙炔基d4T)(專利文獻I)。人們認為4’ -乙炔基d4T對于多藥耐藥性病毒也有效果，線粒體毒性低，安全性高，期待其能實現(xiàn)長期服藥和依從性(adherence)的維持。作為4’ -乙炔基d4T的制造方法，已知以胸苷或尿苷作為起始原料的合成方法(專利文獻I和非專利文獻I)。但是，以這些天然物質(zhì)作為起始原料的合成方法存在合成步數(shù)多、生產(chǎn)成本高、不適合大量生產(chǎn)的問題。近年來，為了解決該問題，開發(fā)出了以廉價的糠醇作為起始原料以較少的步數(shù)進行合成的方法(專利文獻2)。但是，該方法在使用路易斯酸的二氫呋喃化合物的糖基化(胸腺嘧啶化)工序中，α體和β體以43:53的比例混雜，因此在分離純化工序中產(chǎn)生很大損耗，依然稱不上是適合大量生產(chǎn)的方法。另一方面，作為由二氫呋喃化合物合成糖苷化合物的方法，也已知使鈀試劑作為催化劑作用的方法(例如非專利文獻2)。根據(jù)該文獻的記載，使用非手性的膦配體、以α體和β體混雜的二氫呋喃化合物作為原料時，得到的生成物也是α體和β體混雜的形式。另一方面，使用具有光學活性的Trost配體時，僅得到β_糖苷化合物，原料的α體被回收。這就強烈提示由α體原料得到α體生成物，由β體原料得到β體生成物。S卩，為了以高收率實現(xiàn)糖基化，需要合成純的β體二氫呋喃化合物。一般來說，作為合成二氫呋喃化合物的方法，已知多篇文獻。例如，揭示了以對應的二氫呋喃二醇化合物作為原料進行二乙?；姆椒?專利文獻2)。但是，采用該方法得到的二氫呋喃化合物以α體β體(或β體α體)為21:79的比例混雜，無法得到純的β體。此外，報道了以具有不對稱取代基的二氫呋喃二醇化合物作為原料、通過甲硅烷基化反應來合成二氫呋喃化合物的方法，但得到的二氫呋喃化合物的α體β體(或β體α體)以80:20的比例混雜(非專利文獻3)。也已知將對應的內(nèi)酯還原后進行乙?；姆椒ǎ摲椒ǖ玫降亩溥秽衔锏摩馏w、β體也以1:1的比例混雜(非專利文獻2)。
還已知在合成四氫呋喃化合物時，也難以選擇性地合成β體。例如提示了 即使由四氫呋喃三醇化合物經(jīng)兩階段對I位和5位的醇進行修飾，α體、β體也會混雜(非專利文獻4) ο即使是由甘油醛獲得四氫呋喃化合物的方法，也以2:1的比例混雜(非專利文獻5)。即，本領域技術人員知道，難以選擇性地合成β - 二氫呋喃化合物、β -四氫呋喃化合物及糖苷化合物?，F(xiàn)有技術文獻 專利文獻
專利文獻I :日本專利特開2006-528972號公報 專利文獻2 :國際公開第2009/84655號小冊子 非專利文獻
非專利文獻I:吉野，“治療”，第88卷，12號(2006. 12)，2903頁 非專利文獻 2 :Journal of Organic Chemistry,第 67 卷，4076 頁(2002 年)
非專利文獻 3 Organic and Biomolecular Chemistry,第 I 卷，2393 頁(2003 年)非專利文獻 4 :Journal of the American Chemical Society,第 127 卷，15612 頁(2005 年)
非專利文獻 5 : Journal of Medicinal Chemistry,第 47 卷，3399 頁(2004 年)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題
本發(fā)明提供一種選擇性地合成β體的糖苷化合物的方法、以及通過使用該方法能高效地大量合成4’ -乙炔基-2’，3’ -雙脫氫-3’ -脫氧胸苷(以下也稱4’ -乙炔基d4T)及其類似化合物的制造方法。解決問題的手段
本發(fā)明人為了解決上述問題進行了認真研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使能通過各種方法容易地合成的二氫呋喃二醇化合物或四氫呋喃二醇化合物的5位羥基碳酸酯化(力> f 一卜化)、氨基甲酸酯化(力；Ws' 7 一卜化)或磷酸酯化(* 7 7工一卜化)，能以良好的收率選擇性地得到β體的化合物，還發(fā)現(xiàn)，通過該方法，能高效地制造4’-乙炔基d4T及其類似化合物，從而完成了本發(fā)明。SP，本發(fā)明是
[I]式(I)
[化I]
權(quán)利要求
1
2.式⑴或式(4) [化3][化4]
3.式(5)
4.式(5) [化7] 表示的β-糖苷化合物的制造方法，其特征在于，使式(I) [化6]
5.4’ -こ炔基d4T及其類似化合物的制造方法，其特征在于，將式(5) [化8]
6.權(quán)利要求I所述的ニ氫呋喃衍生化合物，其特征在于，所述Y3為可被保護的炔基，Y4和Y5為氫原子。
7.權(quán)利要求I或6所述的β- ニ氫呋喃衍生化合物，其特征在干，Y1和Y2為烷氧基羰基。
8.權(quán)利要求3所述的β-糖苷化合物，其特征在于，所述Y3為可被保護的炔基，Y4和Y5為氫原子，R1為可被保護的胸腺嘧啶-I-基。
9.權(quán)利要求3或8所述的β-糖苷化合物，其特征在干，Y1為烷氧基羰基。
10.權(quán)利要求2所述的β-ニ氫呋喃衍生化合物或四氫呋喃衍生化合物的制造方法，其特征在于，所述Y3為可被保護的炔基，Y4和Y5為氫原子。
11.權(quán)利要求2或10所述的β- ニ氫呋喃衍生化合物或β -四氫呋喃衍生化合物的制造方法，其特征在干，Y1和Y2為烷氧基羰基。
12.權(quán)利要求4所述的β-糖苷化合物的制造方法，其特征在于，所述Y3為可被保護的炔基，Y4和Y5為氫原子，親核試劑為胸腺嘧啶。
13.權(quán)利要求4或12所述的β-糖苷化合物的制造方法，其特征在干，Y1和Y2為烷氧基擬基。
全文摘要
式(1)或(4)表示的β-二氫呋喃衍生化合物或β-四氫呋喃衍生化合物的制造方法、以及基于糖基化和脫保護的4’-乙炔基-2’,3’-雙脫氫-3’-脫氧胸苷或類似化合物的制造方法，其特征在于，使式(2)或(3)表示的二元醇化合物與二碳酸二烷基酯、二碳酸二芳烷基酯或鹵化物作用。
文檔編號C07H19/073GK102741237SQ20118000962
公開日2012年10月17日 申請日期2011年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月15日
發(fā)明者東山勉, 入山友輔 申請人:日產(chǎn)化學工業(yè)株式會社