專利名稱：用于制備含n-乙酰乳糖胺的四糖乳糖-n-新四糖(lnnt)的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備、尤其是大規(guī)模制備6&1 3 1-4610嫩0 3 1-36&1 3 1-461((LNnT)的方法，以及LNnT的中間體和新晶形(多晶型物)。
背景技術(shù)：
在過去數(shù)十年間，對人乳寡糖(人乳低聚糖，HM0)的制備和商業(yè)化的興趣持續(xù)增力口。HMO的重要性直接與其獨特的生物學(xué)活性如抗菌、抗病毒、免疫系統(tǒng)和認知發(fā)育增強活性相關(guān)。四糖Galp P l-4GlcNAcp ^ l_3Galp ^ l_4Glc (乳糖 _N_ 新四糖，LNnT，方案 I)是存在于人乳中的寡糖之一 (Kuhn 等,Chem. Ber. 1962,95,513 和 518, Kobata MethodsEnzymol. 1972, 28, 262]。LNnT充當(dāng)肺炎雙球菌(pneumococci)的細菌受體并且發(fā)現(xiàn)它可用于識別糖基轉(zhuǎn)移酶的受體特異性、糖苷酶的底物特異性以及抗原決定簇的結(jié)構(gòu)。此外，LNnT代表具有各種生理活性的糖脂和糖蛋白(擬紅細胞糖苷酯(paragloboside)、6_唾液基-LNnT等)中的更復(fù)雜寡糖的核心結(jié)構(gòu)元件。
權(quán)利要求
1.一種用于制備GalpP l-4GlcNAcpP l-3Galp@ l-4Glc (LNnT)的方法，所述方法包括以下步驟 a)通式5表征的供體
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中在步驟a)中，在所述通式5的供體中，-NR5R6是-NH-齒代酰基并且X是-SR7，其中R7選自任選取代的烷基或任選取代的苯基；以及在通式6的化合物受體中，R1是任選取代的芐基并且R3選自H和任選取代的苯甲?；?br> 3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項所述的方法，其中在步驟b)中，所述通式4的化合物向所述通式I的化合物的轉(zhuǎn)化包括以下步驟 ba)所述通式4的化合物的堿催化酯交換去保護或堿性水解，其中-NR5R6是-NAc2，從而獲得通式I的化合物，或者 bb)所述通式4的化合物的堿催化酯交換去保護，其中-NR5R6選自-NH-鹵代酰基、苯鄰二甲酰亞胺、四氯苯鄰二甲酰亞胺、2，3_ 二苯基馬來酰亞胺和2，3_ 二甲基馬來酰亞胺，從而獲得通式3的化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述通式2的化合物被 a)N-乙酰化，從而獲得通式I的化合物， 或者 b)過乙?；瑥亩玫酵ㄊ?a的化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的方法，其中步驟c)中的所述結(jié)晶在包含一種或多種C1-C6醇的溶劑中進行，優(yōu)選在含水甲醇或含水乙醇中進行，并且R1是芐基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的方法，其中使其中R1是芐基的所述通式I的化合物經(jīng)過催化氫化。
7.一種6&1 3 1-461。嫩。？3 1-36&1 3 1-461。(1^111')的多晶型物，其特征在于，基于使用CuKa輻射的測量，所述多晶型物顯示在20. 32±0. 20 2 角的X射線粉末衍射反射，優(yōu)選在 20. 32±0. 20 和 19. 10±0. 20 20 角，更優(yōu)選在 20. 32±0. 20,19. 10±0. 20 和7.98±0. 20 2 0 角，甚至更優(yōu)選在 20. 32±0. 20,19. 10±0. 20,7. 98±0. 20 和 21. 03±0. 2020 角，最優(yōu)選 20. 32±0. 20、19. 10±0. 20、7. 98±0. 20、21. 03±0. 20 和 20. 95±0. 202 角，尤其是 20. 32±0. 20、19. 10±0. 20、7. 98±0. 20、21. 03±0. 20、20. 95±0. 20 和5.66±0. 20 2 角。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的Galp^ l-4GlcNAcp ^ l_3Galp ^ l_4Glc的多晶型物，所述多晶型物顯示在226-230°C之間的熔點。
9.根據(jù)權(quán)利要求7和8中任一項所述的GalpP l-4GlcNAcp ^ l_3Galp ^ l_4Glc的多晶型物，其用作藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7和8中任一項所述的GalpP l-4GlcNAcp ^ l_3Galp ^ l_4Glc的多晶型物，其用作營養(yǎng)添加劑。
11.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求7和8中任一項定義的GalpP l_4GlcNAcp@ l_3Galp P l_4Glc 的多晶型物。
12.—種營養(yǎng)組合物，所述營養(yǎng)組合物包含根據(jù)權(quán)利要求7和8中任一項定義的GalpP l_4GlcNAcp@ l_3Galp P l_4Glc 的多晶型物。
13.一種通式I’的化合物 兵。基
14.一種通式2’的化合物
15.一種通式3的化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物,其中R1選自節(jié)基,4-甲基節(jié)基和4-氯節(jié)基,優(yōu)選節(jié)基，而-NR5R6是-NH-齒代酸基，優(yōu)選-NH- 二氣乙酸基。
17.一種通式4’的化合物
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R1選自芐基，4-甲基芐基和4-氯芐基，優(yōu)選芐基，R2是任選地被氯取代的苯甲?；?，R3是任選取代的苯甲酰基，優(yōu)選苯甲酰基，R4是乙酸基，而-NR5R6是-NH-齒代酸基，優(yōu)選-NH- 二氯乙酸基。
19.一種通式4a的化合物
20.—種通式5’的化合物
21.—種通式6’的化合物
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R2是任選取代的苯甲酰基，優(yōu)選苯甲?；?-氯苯甲酰基，而R3是苯甲酰基或H。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于尤其是大規(guī)模制備四糖乳糖-N-新四糖(LNnt，式(I))、以及合成中的中間體、LNnt的新晶形(多晶型物)、以及它們在藥物或營養(yǎng)組合物中的用途。
文檔編號C07H15/203GK102803282SQ201180009778
公開日2012年11月28日 申請日期2011年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月19日
發(fā)明者伊什特萬·鮑伊佐, 久洛·戴卡尼, 卡羅伊·阿戈什頓, 伊格納西奧·費格羅拉·佩雷斯, 朱莉安·布泰, 馬庫斯·赫德羅斯, 費倫茨·霍瓦特, 皮羅什卡·科瓦奇-彭澤什, 拉斯·克羅杰, 克里斯托夫·勒里希, 安德烈亞斯·施羅溫, 揚尼斯·弗拉斯達斯, 彼得·特林卡, 拉斯洛·卡爾馬爾, 伊姆雷·科瓦奇, 尚多爾·德姆科, 阿格尼斯·阿戈什頓, 克里斯蒂安·里辛格 申請人:格禮卡姆股份公司