專利名稱：結(jié)晶巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的新的晶形，其制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯具有式I所示的結(jié)構(gòu)和以下的化學(xué)名I ) {21)-2-甲基 2- 丁烯酸(laR，2S，5R，5aS，6S，8aS，9R, IOaR)-la, 2，5，5a, 6，9，10，IOa-八氫 _5，5a_ 二羥基 _4_(羥基甲基)_1，1，7，9-四甲基-11-氧代-1H-2，Sa-亞甲基環(huán)戊二烯并[a]環(huán)丙并[e]環(huán)癸烯_6_基酯，2) (laR, 2S，5R, 5aS，6S，8aS, 9R, IOaR) -5, 5a_ 二羥基 _4_(羥基甲基)_1，I, 7，9_ 四甲基-I I-氧代~la, 2, 5, 5a, 6, 9, 10, IOa-八氫-1H2, 8a-亞甲基環(huán)戍_-稀并[a]環(huán)丙并[e]環(huán)癸烯-6-基(2Z) -2-甲基丁 -2-烯酸酯)
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^Lmn式I-巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯(同義詞PEP005，巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯，CAS編號75567-37-2)可以從多種大戟屬(Euphorbia)物種中分離，尤其是來自南歐大戟(Euphorbia peplus)和Euphorbia drummondii。巨大戟二職醇甲基丁烯酸酯具有式I所示的結(jié)構(gòu)。EP1015413 BI已經(jīng)公開了巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的制備使用95%乙醇從南歐大戟、飛揚(yáng)草(Euphorbia hirta)和/或Euphorbia drummondi的汁液中進(jìn)行提??；隨后進(jìn)行色譜純化，其被全部引入本無奈作為參考。Hohmann等人Planta Med. 66，3，(2000)中也描述了從南歐大戟中進(jìn)行分離，其被全部引入本文作為參考。涉及巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯和其它的有藥物活性的巨大戟二萜醇衍生物的其它的專利申請包括WO2008/131491、TO 2007/068963、TO 2007/059584 和 WO 2007/053912，其各自被全部引入本無奈作為參考。
已發(fā)現(xiàn)巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯經(jīng)由快速線粒體崩解和通過初級壞死造成的細(xì)胞死亡對皮膚癌細(xì)胞有高毒性，而正常細(xì)胞對巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯較不敏感。已顯示巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯為強(qiáng)效的抗癌藥物，且在微克量級治療有效。在第68屆美國皮膚病學(xué)會(AAD)年會(科學(xué)會議海報討論(Scientific Session PosterDiscussion) :P105)發(fā)表了評估巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯治療光化性角化病(AK)(皮膚癌的前兆)的III期研究中的近來的發(fā)現(xiàn)。從該研究的REGION-I得到的結(jié)果證實當(dāng)與介質(zhì)或安慰劑(n=118)比較時，在非頭部位置使用巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯凝膠每天一次連續(xù)2天(n=117)進(jìn)行治療導(dǎo)致AK損害的顯著清除。該研究顯示AK損害數(shù)量中位值減少約66. 7%，(p〈0. 0001)，包括在非常難以治療的手背和手臂位置的約27. 4%的完全清除率(ρ〈0· 0001)，和約 44. 4% 的部分清除率(ρ〈0· 0001)。無定形形式的巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯可商購獲得，即從Sigma-Aldrich購得。然而，尚未有巨大戟二萜醇丁烯酸酯的晶形的報道。發(fā)明概述本發(fā)明涉及巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的新的晶形、包含該晶形的藥物組合物和其制備及應(yīng)用的方法。因而本發(fā)明的第一個實施方案包括式I化合物的晶形。在一個實施方案中，式I化合物的晶形具有與圖I所示基本相似的衰減全反射傅里葉變換紅外光譜(FTIR-ATR):
權(quán)利要求
1.結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
2.權(quán)利要求I的結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯，其中該晶形不是溶劑化物。
3.權(quán)利要求I的的晶形，其為正交晶。
4.權(quán)利要求I的的晶形，其屬于空間群P2AA。
5.權(quán)利要求I的的晶形，其通過FTIR-ATR光譜進(jìn)ー步表征，所述光譜在約3535、2951、1712、1456、1378、1246、1133、1028 和/或 956CHT1 (±3 !^)處顯示衰減全反射峰。
6.權(quán)利要求I的的晶形，其具有如下差示掃描量熱法曲線，所述曲線包括具有在約1530C ±5°C的起始溫度的事件。
7.權(quán)利要求I的的晶形，其可通過將式I化合物從丙酮，こ臆，こ醇，2-丙醇，庚烷，甲基叔丁基醚，こニ醇ニ甲醚，甲苯，丙酮和庚烷的混合液，丙酮和環(huán)己烷的混合液，丙酮和異辛烷的混合液，丙酮和ニ甲苯的混合液，こ腈和水的混合液，こ醇和水的混合液，2-丙醇和水的混合液，2-丙醇和庚烷的混合液，I, 4- ニ》*惡烷和庚烷的混合液，I, 4- ニ》·！烷、ニ甲基亞砜和庚烷的混合液或甲苯和庚烷的混合液中結(jié)晶而獲得。
8.權(quán)利要求I的的晶形，其具有與表I所提供的那些參數(shù)基本一致的XRC單晶參數(shù)。
9.權(quán)利要求I的的晶形，其包含(a)處于如表2中所述的相對于晶胞原點的原子位置的ー個或多個原子，或(b)表3中所述的鍵長或鍵角。
10.權(quán)利要求I的的晶形，其具有依據(jù)式2的XRC單晶結(jié)構(gòu)。
11.純度為至少約99.5%的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
12.權(quán)利要求11的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯，其中所述純度為至少約99.7%。
13.權(quán)利要求11的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯，其中所述純度為至少約99.9%。
14.用作藥物的權(quán)利要求1-10中任意ー項的結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或權(quán)利要求11-13中任意ー項的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
15.用于治療癌癥或涉及瘤細(xì)胞的其它病癥的權(quán)利要求1-10中任意ー項的結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或權(quán)利要求11-13中任意ー項的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
16.用于治療光線性角化病或光化性角化病的權(quán)利要求1-10中任意ー項的結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或權(quán)利要求11-13中任意ー項的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
17.用于治療癌癥的權(quán)利要求1-10中任意ー項的結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或權(quán)利要求11-13中任意ー項的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯，其中所述癌癥為皮膚癌、黑素瘤、惡性黑素瘤、Merkel細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌或淺表性基底細(xì)胞癌。
18.用于治療癌癥的權(quán)利要求1-10中任意ー項的結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或權(quán)利要求11-13中任意ー項的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酷。
19.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10中任意ー項的結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯或權(quán)利要求11-13中任意ー項的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯以及ー種或多種可藥用載體或介質(zhì)。
20.適用于局部施用的如權(quán)利要求19中所要求的藥物組合物。
21.制備包含結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯的藥物組合物的方法，所述方法包括將結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯與可藥用載體或介質(zhì)組合。
22.制備結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯的方法，所述方法包括(a)將一定量的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯溶于溶劑或溶劑混合液中，(b)任選地加入水，(c)將該溶液冷卻至大約巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯的總量不再溶解于該溶液的溫度，和(b)通過過濾分離任何所形成的巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯結(jié)晶。
23.權(quán)利要求22的方法，其中溶劑選自C1-C6直鏈或支鏈的烷基醇，諸如こ醇，和C2-C6直鏈或支鏈的烷基腈，諸如こ腈。
24.治療癌癥或涉及瘤細(xì)胞的其它病癥的方法，所述方法包括將有效量的依據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物施用于有需要的個體。
25.治療光化性角化病的方法，所述方法包括將有效量的依據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物施用于有需要的個體。
26.治療淺表性基底細(xì)胞癌的方法，所述方法包括將有效量的依據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物施用于有需要的個體。
27.治療疣的方法，所述方法包括將有效量的依據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物施用于有需要的個體，其中所述疣選自尋常疣、生殖器疣和肛周疣。
28.治療光損傷的方法，所述方法包括將有效量的依據(jù)權(quán)利要求19的藥物組合物施用于有需要的個體。
29.權(quán)利要求I的晶形，其為棒狀。
30.權(quán)利要求I的晶形，其為無色。
31.權(quán)利要求29的晶形，其中所述棒狀形式具有約O.3mmX約O. 05mmX約O. 05mm的 大小。
32.藥物組合物，其用于局部應(yīng)用至個體的治療區(qū)域從而局部遞送有效量的結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯來治療治療區(qū)域的皮膚障礙，所述藥物組合物包含有效量的結(jié)晶巨大戟ニ萜醇甲基丁烯酸酯和可藥用介質(zhì)。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述藥物組合物是凝膠。
34.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述藥物組合物是霜劑。
35.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述藥物組合物是軟膏劑。
36.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述藥物組合物是混懸劑。
37.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述藥物組合物是洗剤。
38.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述藥物組合物是油膏劑。
39.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述藥物組合物是香膏。
40.權(quán)利要求32-39中任意一項的藥物組合物，其中所述皮膚障礙是光化性角化病。
41.權(quán)利要求32-39中任意一項的藥物組合物，其中所述皮膚障礙是選自尋常疣、生殖器疣和肛周疣的疣。
42.權(quán)利要求32-39中任意一項的藥物組合物，其中所述皮膚障礙是淺表性基底細(xì)胞癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯的新的晶形，其制備方法及其應(yīng)用。更具體而言，本發(fā)明涉及無定形的巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯(巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯,PEP005)至晶形的轉(zhuǎn)換，所述晶形通過單晶X射線晶體學(xué)(XRC)、衰減全反射傅里葉變換紅外(FTIR-ATR)光譜和差示掃描量熱法(DSC)進(jìn)行表征。
文檔編號C07C67/52GK102844294SQ201180019318
公開日2012年12月26日 申請日期2011年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日
發(fā)明者S·M·奧格布爾內(nèi) 申請人:利奧制藥有限公司