專利名稱：制備p2x7r拮抗劑的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及合成作為P2X7R拮抗劑的N-取代的吲哚_3_基-烷基酰胺化合物的新方法。
背景技術(shù)：
P2X7R為ATP-門控離子通道，它屬于P2X離子型通道家族(ionotropic channelfamily)。根據(jù)其與其它P2X家族成員的序列同源性，該基因最初分離自大鼠腦部(Surprenant等(1996) 272:735 — 738),隨后分離自人類單核細(xì)胞庫(Rassendren等(1997) J. Biol. Chem. 272:5482 - 5486;基因庫登錄號(hào) NM_002562, Y09561)。后來發(fā)現(xiàn)，P2X7R與未鑒定的P2Z受體相符，后者能夠調(diào)節(jié)ATP對(duì)肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的透化作用(permeabilising action)(Dahlqvist 和 Diamant(1974)Acta Physiol. Scand. 34:368 —384 ；Steinberg 和 Silverstein(1987)J. Biol. Chem. 262:3118 — 3122 ；Gordon (1986)Biochem. J. 233:309-319)。P2X7R具有兩個(gè)疏水性跨膜域，細(xì)胞外回路(loop)，形成跨膜離子通道。P2X7R的藥理學(xué)屬性與其它P2X均聚體或雜聚體的特征明顯不同(North和Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40:563 — 580)。P2X7R 需要 ATP水平超過ImM從而獲得激活，而其它P2X受體在ATP濃度< 100 μ M時(shí)即可激活(Steinberg等(1987)J. Biol. Chem. 262:8884-8888 ;Greenberg 等(1988)J. Biol. Chem. 263:10337 —10343)。盡管已經(jīng)證實(shí)P2X受體在連接反應(yīng)后具有非選擇性通道樣特性，但是由P2X7R形成的通道可以快速地轉(zhuǎn)化為孔洞，從而使得至多900Dalton的分子能夠通過(Virginio等(1999)J. Physiol. 519:335 — 346)。P2X7R在造血細(xì)胞、肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、紅細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞中表達(dá)(Surprenant等，1996，Science 272:3118 — 3122)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，P2X7R在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、施旺細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)元中的表達(dá)已有報(bào)道(Ferrari等(1996)J. Tmmunol 156:1531 — 1539 ；Collo 等(1997)Neuropharmacology 36:1277 —1283 ;Anderson 和 Nedergaard(2006)Trends Neuroscien 29:257-262)。P2X7R參與了免疫功能的調(diào)節(jié)和炎癥的響應(yīng)。ATP在巨嗜細(xì)胞中對(duì)P2X7R的激活與T細(xì)胞的促有絲分裂刺激(Baricordi等(1996)Blood 87:682-690)、細(xì)胞因子的釋放(Griffiths 等(1995) J. Tmmol. 154:2821 — 2828)和巨嗜細(xì)胞 polykarions (Falzoni 等(1995) J. Clin. Invest. 95:1207 — 1216)有關(guān)。P2X7R 參與了活性白介素-I β (IL-1 β )自促炎細(xì)胞的加工和釋放(Perregaux 和 Gabel(1998)J Biol Chem 269:15195 - 15203 ；Ferrari等，(2006) J Immunol 176:3877 — 3883) 通過觸發(fā)非選擇性血衆(zhòng)膜孔洞的形成，ATP對(duì)P2X7R的刺激也可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡(Di Virgilio等(1998)Cell DeathDiffer. 5:191 — 199)。在大鼠腦中大腦中動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的缺血性損傷和壞死期間觀察到P2X7R的上調(diào)(Collo 等(1997)Neuropharmacol 36:1277 — 1283)。最近的研究表明了 P2X7R 對(duì)于在小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中過氧化物產(chǎn)生的作用，在阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因鼠模型中(Parvathenani等(2003) J Biol Chem 278:13300 - 13317)和在尸檢腦切片的多重硬化癥損傷中(Narcisse等(2005) Glia，49:245 一 258)，在淀粉樣蛋白斑塊的周圍檢測(cè)到P2X7R的上調(diào)。研究表明，缺乏P2X7R的小鼠不存在對(duì)于機(jī)械和熱刺激所導(dǎo)致的炎性和神經(jīng)性超敏反應(yīng)，這表明P2X7R與炎性和神經(jīng)性疼痛之間存在聯(lián)系(Chessell等(2005)Pain114:386 - 396)。P2X7R拮抗劑在脊椎損傷的動(dòng)物模型中明顯地提高了功能恢復(fù)并減少了細(xì)胞死亡。(Wang 等(2004)Natur e Med 10:B21 — B27)。能夠調(diào)節(jié)P2X7R的化合物已有報(bào)道。例如，亮藍(lán) rilliant Blue) (Jiang等，Mol.PhamacoI. 58(2000),82 一 88)、異喹啉類 I-[N, O-二(5-異喹啉磺?；?-N-甲基-L-酪氨酰基]-4-苯基哌嗪和N-[1-[N-甲基-對(duì)-(5-異喹啉磺?；?芐基]-2-(4-苯基哌嗪)乙基]-5-異喹啉磺酰胺(Humphreys 等，Mol. Pharmacol. , 54(1998)，22 一 32)、金剛燒衍生物(W0 99/29660、WO 99/29661、WO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170、WO 01/44213、WO 01/94338,WO 03/041707,WO 03/042190,WO 03/080579,WO 04/074224,WO 05/014529、WO 06/025783、WO 06/059945)、哌啶和哌嗪化合物(W0 01/44213、WO 01/46200、WO08/005368)、苯甲酰胺和雜芳基酰胺化合物(WO 03/04219UW0 04/05873UW0 04/058270、WO 04/099146、WO 05/019182、WO 06/003500、WO 06/003513、WO 06/067444)、取代的酪氨酸衍生物(W0 00/71529、WO 03/047515、WO 03/059353)、咪唑化合物(W0 05/014555)、氨基-四唑化合物(W0 05/111003)、氰基脒(W0 06/017406)、聯(lián)環(huán)雜芳基衍生物(W005/009968、WO 06/102588、WO 06/102610、WO 07/028022、WO 07/109154、WO 07/109160、WO 07/109172、TO 07/109182、TO 07/109192、TO 07/109201)、酰肼(W0 06/110516)和其它實(shí)例(W0 99/29686、WO 04/106305、WO 05/039590、WO 06/080884、WO 06/086229、WO06/136004,WO 07/025366,WO 07/056046,WO 07/05609UW0 07/141267,WO 07/141269,WO08/003697)均為P2X7R的拮抗劑，而氧化的ATP(oATP)作為該受體的不可逆抑制劑(Chen等，J. Biol. Chem.、268 (1993),8199 — 8203)。因此，有力的證據(jù)顯示，作用于P2X7R的化合物可以用于治療疼痛、炎癥過程(inflammatory processes)以及與下列疾病狀態(tài)相關(guān)的退行性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病、過敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸道高反應(yīng)性、敗血性休克、腎小球腎炎、過敏性腸病、炎性腸病、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、動(dòng)脈硬化癥、惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、成肌細(xì)胞性白血病、糖尿病、阿爾茨海默病、帕金森病、多重硬化癥、青光眼、老年性黃斑變性、葡萄膜炎、神經(jīng)性疼痛、抑郁癥、雙相情感障礙癥、焦慮癥、腦膜炎、創(chuàng)傷性腦損傷、急性脊椎損傷、神經(jīng)性疼痛、骨質(zhì)疏松癥、燒傷、缺血性心臟病、心肌梗塞、中風(fēng)和靜脈曲張。能夠抑制P2X7R活性并因此可以用于治療上述疾病的一系列化合物在EP申請(qǐng)?zhí)?0156190中已有報(bào)道。本發(fā)明涉及能夠高收率地便利地制備該系列化合物的新方法。

發(fā)明內(nèi)容
在第一方面，本發(fā)明提供了制備式(I)化合物或其可藥用鹽的方法
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述式(II)化合物通過包含下列步驟的方法制備 使得式(III)化合物
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述式(III)化合物通過包含下列步驟的方法制備 使得式(IV)化合物經(jīng)過用基團(tuán)R2代替環(huán)N-原子上氫取代基的反應(yīng)，
4.上述權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，該方法還包括式(V)化合物的?；磻?yīng)
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述?；磻?yīng)在路易斯酸催化劑的存在下采用式R1-C(O)-X的酰鹵進(jìn)行。
6.權(quán)利要求5的方法，其中上述路易斯酸催化劑為SnCl4。
7.權(quán)利要求I一 6中任一項(xiàng)的方法，其中上述式(I)化合物為式(Ia)化合物
8.權(quán)利要求I一 6中任一項(xiàng)的方法，該方法包括下列步驟通過起始化合物與碳酸亞乙基酯的反應(yīng)，將其中吲哚環(huán)系中N-雜原子攜有氫原子的起始化合物轉(zhuǎn)化為其中吲哚環(huán)系中N-雜原子攜有作為取代基的基團(tuán)-CH2-CH2-OH的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中與碳酸亞乙基酯的反應(yīng)在非親核性堿的存在下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述與碳酸亞乙基酯反應(yīng)的起始化合物為式(IV)化合物。
11.權(quán)利要求I的方法，該方法包括下列步驟 i)提供式(V)化合物
12.權(quán)利要求11的方法，該方法包括使得式(IV)化合物與碳酸亞乙基酯反應(yīng)得到式(III)化合物的步驟，其中R2為-CH2-CH2-OH。
13.權(quán)利要求9或10的方法，其中R3-R6獨(dú)立選自氫、鹵素或甲基；R1為式-CH2-Rla的基團(tuán)，其中Rla選自環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)庚基、環(huán)庚基甲基、雙環(huán)[2. 2. 2]羊_1_基和雙環(huán)[2. 2. 2]羊_1_基甲基。
14.權(quán)利要求13的方法，其中R3選自甲基和鹵素，R4-R6為氫。
15.式(II)化合物
全文摘要
本申請(qǐng)公開了合成作為P2X7R拮抗劑的N-取代的吲哚-3-基-烷基酰胺化合物的新方法，所述方法包括使得肟中間體進(jìn)行重排。
文檔編號(hào)C07D209/14GK102858741SQ201180020564
公開日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月14日
發(fā)明者M·伯斯 申請(qǐng)人:阿費(fèi)克蒂斯制藥股份公司