專利名稱：抗感染化合物的制作方法
抗感染化合物本發(fā)明涉及小分子化合物及其在治療細(xì)菌感染、特別是肺結(jié)核中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
結(jié)核(TB)作為疾病毎年持續(xù)導(dǎo)致數(shù)以百萬計(jì)的死亡?；煹牟怀浞謶?yīng)用已經(jīng)導(dǎo)致抗藥性病例的數(shù)量逐步增加。這種情況可能惡化對所有目前已知藥物的極端耐藥性株的出現(xiàn)(Van Rie和Enarson，2006)。國際上推薦的TB控制策略、也稱作直接觀察到的短程化療(DOTS)依賴于5種抗菌藥的組合服用超過6個月的延長期限(http //www. who. int/tb/dots/en/)。由于使用了數(shù)學(xué)模型、考慮到了治療期限和TB動力學(xué)，所以預(yù)測減少治療期限的有益性是顯著的并且能夠極大地促進(jìn)總體TB負(fù)擔(dān)下降(Salomon等人，2006)。目前化療由通過中和一般信息途徑和關(guān)鍵過程(例如RNA聚合和蛋白質(zhì)合成抑制)或通過干擾分枝桿菌特異性細(xì)胞包膜合成直接祀向結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)桿狀菌的化合物組成。最廣泛使用的專用抗結(jié)核藥異煙肼、こ硫異煙胺和吡嗪酰胺是首先需要活化的前體藥物。作為活性形式，它們顯示對尚未完全得到表征的廣泛分枝桿菌靶標(biāo)的抑制活性。就其他慢性感染性疾病(如人免疫缺陷病毒)而言，迄今為止經(jīng)證實(shí)多-療法手段(包括靶向結(jié)核分枝桿菌廣泛關(guān)鍵特征的藥物)是最成功的策略。因此，可能的情況是具有對結(jié)核分枝桿菌不同作用機(jī)制的目前藥物抑制劑的組合會解決控制疾病的問題。用于研發(fā)新抗-TB藥的最具有挑戰(zhàn)性的手段依賴于篩選靶向桿狀菌存活必需的關(guān)鍵特征的活性化合物。盡管仍然缺乏對在人體中結(jié)核桿菌持久性后面的生物學(xué)機(jī)制即潛在菌的位置和狀態(tài)的理解，但是認(rèn)為結(jié)核分枝桿菌居留于低氧條件下的初期肉芽腫中(Lenaerts等人,2007)并且隱藏于各種類型的細(xì)胞內(nèi)(Houben等人,2006 ；Neyrolles等人，2006)。桿狀菌主要位于吞噬細(xì)胞例如巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞內(nèi)部，并且顯然已經(jīng)確立與胞外條件中的生長相比，結(jié)核桿菌采取了宿主巨噬細(xì)胞吞噬體內(nèi)的不同表型(Rohde等人，2007 ;Schnappinger等人,2003)。在感染時,誘導(dǎo)炎癥應(yīng)答，由此開始募集釋放白細(xì)胞介素和細(xì)胞因子的T淋巴細(xì)胞，由此活化感染的巨噬細(xì)胞以便能夠破壞病原體。在適當(dāng)?shù)挠|發(fā)后，宿主巨噬細(xì)胞由此能夠消除侵入的桿狀菌。這ー結(jié)果進(jìn)一歩得到如下事實(shí)的支持吸入結(jié)核分枝桿菌的人有95%以上不發(fā)病，從而啟示在大部分病例中人體宿主應(yīng)答足以阻止結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的發(fā)病機(jī)制。這產(chǎn)生如下推定小分子化合物可以模擬免疫細(xì)胞應(yīng)答信號并且誘導(dǎo)宿主細(xì)胞清除分枝桿菌。因此，使用適合于高通量篩選(其允許搜尋■預(yù)防結(jié)核分枝桿菌(M. tuberculosis)在宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)部成倍增加的化合物)的基于表型細(xì)胞的測試(W02010003533A2)，該測試克服了涉及先前方法(Arain等人，1996)的眾多和繁瑣的步驟。本發(fā)明的目的為鑒定有效對抗細(xì)菌感染的化合物，具體的是預(yù)防在宿主巨噬細(xì)胞內(nèi)部結(jié)核分枝桿菌成倍増加的化合物。發(fā)明詳述在一方面，本發(fā)明涉及具有通式Ia的化合物
權(quán)利要求
1.一種具有通式Ia的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其具有通式Ib
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其具有如表I所示的式1-352之一，優(yōu)選的是如表 I 所示的式 15、16、31、32、44、45、47、49、54-57、60-87、89-103、106、107、110、111、I13、I16-135、137-141、143、144、147、148、152、154、157-159、161-167、171-182、184-193、196、198、199-202、209-218、221-227、231、248-260、262-264、267-269、271-274、280-293、295-315、317-318、320-321、324 和 330 之一， 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其具有如表I所示的式47、54、177和185之一， 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，用于細(xì)菌感染的治療。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述細(xì)菌感染是肺結(jié)核。
7.包含根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
8.治療細(xì)菌感染、具體的是肺結(jié)核的方法，其包括向需要其的人應(yīng)用適合量的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物。
9.競爭性抑制根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物的特異性結(jié)合的化合物。
10.治療細(xì)菌感染、具體的是肺結(jié)核的方法，其包括向需要其的人應(yīng)用適合量的化合物，所述化合物特征是，競爭性抑制根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物與其靶蛋白特異性結(jié)合的能力。
全文摘要
本發(fā)明涉及小分子化合物及其在治療細(xì)菌感染、具體的是肺結(jié)核中的應(yīng)用。
文檔編號C07D487/04GK102869661SQ201180020751
公開日2013年1月9日 申請日期2011年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月18日
發(fā)明者盧載成, 金在昇, P·B·布魯丁, 徐旻廷, 金英美, J·塞徹托, 全希暻, A·吉諾維索, 李世淵, 姜善姬, F·A·伊萬, 南芝娟, T·克里斯托佛, D·P·C·芬尼斯泰恩, 許慈明, 張至延 申請人:韓國巴斯德研究所, 國家健康與醫(yī)學(xué)研究院