專利名稱：治療丙型肝炎的吡唑并噠嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及新的式I的化合物包括其鹽，其具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且用于治療感染HCV的患者。本發(fā)明還涉及使用這些化合物的組合物和方法。
背景技術(shù)：
HCV是主要的人類病原體，其在世界范圍內(nèi)感染約一億七千萬(wàn)人一大致是I型人類免疫缺陷病毒感染數(shù)量的5倍。這些HCV感染個(gè)體中相當(dāng)大的部分發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝臟疾病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌(Lauer，G. M. ；ffalker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001,345,41-52)。HCV是正鏈RNA病毒?；趯?duì)所推斷氨基酸序列進(jìn)行的比較和5’-非翻譯區(qū)的廣泛類似性，已經(jīng)將HCV歸類為黃病毒科(Flaviviridae family)中獨(dú)立的屬。黃病毒科的所有成員都具有包封的病毒體(enveloped virion)，其含有的正鏈RNA基因組通過(guò)翻譯單一的連續(xù)的可讀框而編碼所有已知的病毒專屬性蛋白質(zhì)。在整個(gè)HCV基因組的核苷酸序列和所編碼的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了相當(dāng)程度的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了至少6種主要的基因型，且在世界范圍內(nèi)已經(jīng)描述了多于50種的亞型。HCV的主要基因型在世界范圍內(nèi)的分布不同，盡管進(jìn)行了基因型對(duì)發(fā)病和治療的可能影響的許多研究，然而HCV的遺傳異質(zhì)性的臨床顯著性仍然是難以確定的。單鏈HCV RNA基因組的長(zhǎng)度為約9500個(gè)核苷酸，且具有單一的可讀框(ORF)，其編碼由約3000個(gè)氨基酸組成的單一的大的多蛋白。在被感染的細(xì)胞中，這種多蛋白在多個(gè)位點(diǎn)被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產(chǎn)生受到兩種病毒蛋白酶的影響。認(rèn)為第一種病毒蛋白酶為金屬蛋白酶且在NS2-NS3接合處進(jìn)行裂解；第二種病毒蛋白酶是包含在NS3(本申請(qǐng)也稱為NS3蛋白酶)的N-端區(qū)域內(nèi)的絲氨酸蛋白酶，且介導(dǎo)NS3下游的所有隨后裂解，既在NS3-NS4A裂解位點(diǎn)以順式進(jìn)行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位點(diǎn)以反式進(jìn)行裂解。NS4A蛋白似乎具有多種功能，其充當(dāng)NS3蛋白酶的輔因子，且有助于NS3及其它病毒復(fù)制酶組分的膜定位。NS3-NS4A形成復(fù)合物是導(dǎo)致增加的蛋白質(zhì)水解事件的效能的適當(dāng)?shù)牡鞍酌富钚运仨毜?。NS3蛋白還顯示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (本申請(qǐng)也稱為HCV聚合酶)是RNA依賴性的RNA聚合酶，其牽涉在HCV的復(fù)制中。HCV NS5B蛋白描述于“Structural Analysis of theHepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli ；
S.et al. , Journal of Virology2002, 3482-3492 ；and Defrancesco and Rice, Clinics inLiver Disease 2003，7，211-242 中。目前，最有效的HCV療法使用α-干擾素和利巴韋林的組合，其在40%的患者中產(chǎn)生持續(xù)的效果(Poynard，T. et al. Lancet 1998,352,1426-1432)。最新的臨床結(jié)果證明，作為單一療法，PEG化的α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素(Zeuzem, S. et al. N. Engl.J. Med. 2000, 343, 1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案而言，相當(dāng)多的患者也沒(méi)有出現(xiàn)病毒載量的持續(xù)減少。因此，就開(kāi)發(fā)用于治療HCV感染的有效化合物而言，存在明顯和重要的需要。HCV-796 ( 一種HCV NS5B抑制劑)顯示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。當(dāng)用所述化合物作為單一藥物進(jìn)行治療時(shí)，病毒RNA水平在服藥期間短暫降低，然后反彈，但當(dāng)與形式為干擾素和利巴韋林的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)品組合時(shí)，所述水平較大幅下降。該化合物的開(kāi)發(fā)由于在長(zhǎng)期組合給藥方案中觀察到肝臟毒性而中止。美國(guó)專利7，265，152及相應(yīng)的PCT專利申請(qǐng)W02004/041201A2描述了 HCV-796類的化合物。本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，例如所述化合物是新穎的且可有效抗丙型肝炎。另外，所述化合物例如在以下一個(gè)或多個(gè)方面提供針對(duì)藥物用途的優(yōu)點(diǎn)其作用機(jī)制、結(jié)合、抑制效力、靶標(biāo)選擇性、溶解度、安全性或生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面為式I的化合物或其藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥用鹽
2.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，其中 R1為吡啶基或苯基且取代有選自下述的I個(gè)取代基羧基、烷氧基羰基和CON(Rie)(R17)，且還取代有齒素、燒基或燒氧基取代基中的0_2個(gè)； R2為氫！、齒素、燒基、環(huán)燒基、燒氧基或(R5) (R6)N ；R3 為 CON(Rn) (R12)； R4為取代有鹵素、烷氧基、苯氧基或鹵代苯氧基取代基中的0-2個(gè)的苯基； R9為氫或燒基； R10為氫或燒基； 或R9和Rki —起形成亞乙基、亞丙基、亞丁基或亞戊基； Rn為氫或燒基； R12為氫或燒基； 或R11和R12與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎琳基；
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥用鹽，其中 R1為取代有I個(gè)CON(Rie) (R17)取代基且還取代有鹵素、烷基或烷氧基取代基中的0-2個(gè)的苯基； R2為氫；R3 為 CON(Rn) (R12)； R4為取代有鹵素、烷氧基、苯氧基或鹵代苯氧基取代基中的0-2個(gè)的苯基； R9為氫或燒基； R10為氫或燒基； 或R9和Rki —起形成亞乙基、亞丙基、亞丁基或亞戊基； Rn為氫或燒基； R12為氫或燒基； 或R11和R12與它們所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎琳基；
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)CON(Rie)(R17)取代基且還取代有鹵素、烷基或烷氧基取代基中的0-2個(gè)的苯基；R2為氫；R3為CON(Rn) (R12) ；R4為取代有鹵素、烷氧基、苯氧基或鹵代苯氧基取代基中的0-2個(gè)的苯基；R9和Rki —起形成亞乙基；R11為烷基；R12為氫；R16為
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R1為取代有I個(gè)C0N(R16)(R17)取代基和I個(gè)烷基取代基以及0-1個(gè)烷氧基取代基的苯基；R2為氫；R3為CONHMe ；R4為一氟苯基；R16為
6.權(quán)利要求I的化合物，其中R1為吡啶基或苯基且取代有選自下述的1-2個(gè)取代基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、((R7) (R8)N)烷基、羥基、烷氧基、(R7) (R8) N、羧基、烷氧基羰基和CON(Rie) (R17)，且其中所述苯基或吡啶基還取代有鹵素、烷基、烷氧基、吡啶基、苯基、鹵代苯基、(鹵素)(C0N(R7) (R8))苯基或(烷氧基)(C0N(R7) (R8))苯基取代基中的0_2個(gè)。
7.權(quán)利要求I的化合物，其中R1為苯基且取代有I個(gè)CON(Rie)(R17)取代基且還取代有齒素、燒基、燒氧基、批唳基、苯基、齒代苯基、(齒素)(CON(R7) (R8))苯基或(燒氧基)(CON (R7) (R8))苯基取代基中的0-2個(gè)。
8.權(quán)利要求I的化合物，其中R1為苯基且取代有I個(gè)CON(Rie)(R17)取代基且還取代有齒素、燒基或燒氧基取代基中的0_2個(gè)。
9.權(quán)利要求I的化合物，其中R3為CON⑶(烷基)。
10.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為鹵代苯基。
11.權(quán)利要求I的化合物，其中R4為苯基或一氟苯基。
12.權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽，選自 2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-苯基環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)吡唑并[l，5-b]噠嗪-3-甲酰胺； 2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1-苯基環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-b]噠嗪-3-甲酰胺；和 2-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)環(huán)丙基氨基甲?；?苯基)-N-甲基吡唑并[1，5-b]噠嗪-3-甲酰胺。
13.組合物，包含權(quán)利要求I的化合物或其藥用鹽以及藥用載體。
14.治療丙型肝炎感染的方法，包括對(duì)患者給予治療有效量的權(quán)利要求I的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的化合物包括其鹽以及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性且可用于治療感染HCV的患者。
文檔編號(hào)C07D487/04GK102858777SQ201180020823
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2011年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月25日
發(fā)明者J.F.卡多, R.普拉西托 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司