專利名稱：作為trk激酶抑制劑的大環(huán)化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型化合物、包含該化合物的藥物組合物、制備該化合物的方法以及該化合物在治療中的用途。更具體而言，本發(fā)明涉及某些大環(huán)化合物，該大環(huán)化合物表現(xiàn)為Trk家族蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制作用，并可用于治療疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾病和某些傳染病。
背景技術：
對于疼痛狀況的當前治療制度使用了多種類的化合物。類鴉片活性炭(例如嗎啡)具有多個缺點，包括催吐、便秘和消極的呼吸作用，以及成癮的可能性。非留類抗炎止痛劑(NSAID，例如C0X-1或C0X-2類)還具有缺點，包括在治療嚴重的疼痛方面效力不足，以及可能發(fā)生胃腸道內(nèi)出血。此外，C0X-1抑制劑可以造成黏膜潰瘍。因此，對于疼痛(特別是慢 性疼痛)的減輕而言，不斷需要新型且更有效的治療方法。Trk為由一組被稱為神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(NT)的可溶性生長因子活化的高親和性受體酪氨酸激酶。Trk受體家族具有3個成員TrkA，TrkB和TrkC。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白中有(i)活化TrkA的神經(jīng)生長因子(NGF) ； (ii)活化TrkB的腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和NT-4/5 ;以及
(iii)活化TrkC的NTS15Trk在神經(jīng)元組織中廣泛表達,并涉及神經(jīng)元細胞的保持、信號傳遞和存活(Patapoutian, A. et al. , Current Opinion in Neurobiology, 2001，11，272-280)。已經(jīng)證明Trk/神經(jīng)營養(yǎng)蛋白途徑的抑制劑在疼痛的神經(jīng)臨床前動物模型中是有效的。例如，拮抗劑NGF和TrkA抗體(例如RN-624 )在炎癥和神經(jīng)性疼痛的動物模型中(Woolf，C. J.et al. (1994) Neuroscience 62,327-331 ;Zahn, P. K. et al. (2004)J. Pain 5，157-163 ;McMahon, S. B. et al. , (1995) Nat. Med. I, 774-780 ；Ma, Q. P.和Woolf, C. J. (1997) Neuroreport 8, 807810 ；Shelton, D. L. et al. (2005) Pain 116,8-16;Delafoy, L.et al. (2003)Pain 105, 489-497 ；Lamb, K. et al. (2003)Neurogastroenterol.Motil. 15, 355361 Jaggar, S. I. et al. (1999)Br. J. Anaesth. 83, 442448)以及在神經(jīng)性疼痛的動物模型中已經(jīng)顯示出是有效的(Ramer，M. S.和Bisby，M. A. (1999) Eur.J. Neurosci. 11, 837 - 846 ；Ro, L. S. et al. (1999) ；Pain 79, 265 - 274Herzberg, U. etal. (1997)Neuroreport 8,1613 - 1618 ；Theodosiou, M. et al. (1999)Pain 81,245 - 255 ；Li, L. et al. (2003)Mol. Cell. Neurosci. 23, 232 - 250 ；Gwak, Y. S. et al. (2003)Neurosci.Lett.336，117 - 120)。此外，已經(jīng)顯示由腫瘤細胞和腫瘤侵入性巨噬細胞分泌的NGF會直接刺激位于末梢疼痛纖維上的TrkA。使用小鼠和大鼠中的多種腫瘤模型，證明使用單克隆抗體來中和NGF會抑制癌癥相關性疼痛達到與最高耐受劑量的嗎啡相同或優(yōu)于該劑量的嗎啡的程度。此外，在大量的研究中，已經(jīng)涉及了作為多種類型的疼痛的調(diào)控劑的、BDNF/TrkB途徑的活化，其中所述的疼痛包括炎癥疼痛(Matayoshi，S.，J. Physiol. 2005, 569:685-95)、神經(jīng)性疼痛(Thompson, S. ff.，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999，96:7714-18)以及手術疼痛(Li, C. -Q. et al. , Molecular Pain, 2008, 4 (28), 1-11 )
此外，最近的文獻顯示，Trk激酶的過表達、活化、擴增和/或突變與許多癌癥有關，包括成神經(jīng)細胞瘤(Brodeur, G. M.，Nat. Rev. Cancer 2003，3，203-216)，卵巢癌(Davidson.B.，et al. ,Cl in.Cancer Res.2003，9，2248-2259)，結(jié)腸直腸癌(Bardelli，A.，Science 2003，300，949)，黑素瘤(Truzzi，F(xiàn).，etal.，Dermato-Endocrinology 2008，3 (I)，pp. 32-36)，頭和頸部的癌癥(YiImazj Τ·，etal.，Cancer Biology 和 Therapy 2010，10 (6)，pp. 644-653)，胃癌(Du, J. et al.，WorldJournal of Gastroenterology 2003，9 (7)，pp. 1431-1434)，肺癌(Ricci A.，etal. , American Journal of Respiratory Cell 和Molecular Biology 25(4), pp. 439-446),乳腺癌(Jin，W.，et al. , Carcinogenesis 2010，31 (11)，pp. 1939-1947)，成膠質(zhì)細胞瘤(Wadhwa，S.，et al. , Journal of Biosciences 2003，28 (2)，pp. 181-188)，成神經(jīng)管細胞瘤(Gruber-Olipitz，Μ·，et al.，Journal of ProteomeResearch2008，7 (5)，pp. 1932-1944)，分泌性乳腺癌(Euthus，D. M.，et al.，Cancer Cell 2002，2 (5)，pp. 347-348)，唾液腺癌(Li，Y._G.，et al. , ChineseJournal of CancerPrevention 和 Treatment 2009，16 (6)，pp. 428-430)，甲狀腺乳頭狀癌(Greco，A.，etal.，Molecular 和 Cellular Endocrinology 2010，321 (I)，pp. 44-49)以及成人髓細胞白血病(Eguchi，M.，et al·，Blood 1999，93 (4)，pp. 1355-1363)。在癌癥的臨床前模型中，TrkA、B和C的非選擇性小分子抑制劑在抑制腫瘤生長和終止腫瘤轉(zhuǎn)移中是有效的(Nakagawara，A. (2001)Cancer Letters 169:107-114 ；Meyer, J. et al. (2007)Leukemia，I - 10 ；Pierottia,M. A.和 Greco A.，(2006)Cancer Letters 232:90 - 98 ；EricAdriaenssensj E. , et al. Cancer Res(2008)68:(2)346-351)。此外，已經(jīng)顯示使用NGF抗體或TriiA、B和C的非選擇性小分子抑制劑來抑制神經(jīng)營養(yǎng)蛋白/Trk途徑在治療炎癥疾病的臨床前模型中是有效的。例如，抑制神經(jīng)營養(yǎng)蛋白/Trk途徑已經(jīng)涉及以下疾病的臨床前模型中，所述疾病包括炎性肺病，包括哮喘(Freund-Michelj V ；Frossard, N. , Pharmacology&Therapeutics (2008)，117 ⑴，52-76)；間質(zhì)性膀胱炎(HuVivianj Y. , et. al. The Journal of Urology (2005), 173(3), 1016-21)；炎性腸道疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和CiOhn病(Di Molaj F. F.，et. al.，Gut(2000)，46 (5)，670-678)；以及炎性皮膚病，例如異位性皮炎(Douj Y. _C.，et. al. Archivesof Dermatological Research (2006)，298 (I)，31-37)，濕疫和銀屑病(Raychaudhuri, S.P.，et al.，J. Investigative Dermatology(2004)，122(3)，812-819) 此外，神經(jīng)營養(yǎng)蛋白/Trk途徑(特別是BDNF/TrkB)已經(jīng)涉及神經(jīng)退行性疾病的病因?qū)W，其中所述的神經(jīng)退行性疾病包括多發(fā)性硬化癥，Parkinson疾病和Alzheimer疾病(Sohrabji, F.，Lewis, Danielle K.，F(xiàn)rontiers inNeuroendocrinology(2006)，27(4)，404-414)ο此外，認為在錐蟲在人類宿主的寄生蟲感染(Chagas病)中，TriiA對于感染的疾病過程是重要的(de Melo-JorgejM. , et al. ,Cell Host&Microbe (2007)，I (4)，251-261 )。據(jù)信Trid敫酶的多種類小分子抑制劑可用于治療疼痛或癌癥是已知的(ExpertOpin.Ther. Patents(2009) 19(3))。然而，仍需要用于治療疼痛(特別是慢性疼痛)以及用于治療癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾病和某些傳染病的化合物和方法。
發(fā)明概述目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大環(huán)化合物為Trk激酶的抑制劑，特別是TrkA和/或TrkB和/或TrkC的抑制劑，并且可以用于治療諸如癌癥和疼痛(包括慢性和急性疼痛)之類的紊亂和疾病。作為TrkA和/或TrkB的抑制劑的化合物可以用于治療多種疼痛，包括炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛以及與癌癥、手術和骨折有關的疼痛。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療炎癥、神經(jīng)退行性疾病和某些傳染病。由此，在本發(fā)明的一個方面中提供了具有通式I所示的新型化合物
權利要求
1. 一種通式I所示的化合物或其可藥用的鹽
2.根據(jù)權利要求I所述的具有以下通式的化合物或其可藥用的鹽
3.根據(jù)權利要求I或2所述的化合物，其中環(huán)A為具有以下結(jié)構的環(huán)A-I
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中X為CH。
5.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中X為N。
6.根據(jù)權利要求I或2所述的化合物，其中環(huán)A為具有以下結(jié)構的環(huán)Α-3
7.根據(jù)權利要求1-6的任意一項中所述的化合物，其中W為O。
8.根據(jù)權利要求1-6的任意一項中所述的化合物，其中W為ΝΗ。
9.根據(jù)權利要求1-6的任意一項中所述的化合物，其中W為CH。
10.根據(jù)權利要求I或2所述的化合物，其中環(huán)A為具有以下結(jié)構的環(huán)Α-2
11.根據(jù)權利要求1-10的任意一項中所述的化合物，其中Y為F。
12.根據(jù)權利要求1-10的任意一項中所述的化合物，其中Y為H。
13.根據(jù)權利要求1-12的任意一項中所述的化合物，其中R1為H。
14.根據(jù)權利要求1-12的任意一項中所述的化合物，其中R1為(1-3C)烷基或(1-3C)燒氧基。
15.根據(jù)權利要求14所述的化合物，其中R1為甲基或甲氧基。
16.根據(jù)權利要求1-12的任意一項中所述的化合物，其中R1為鹵素。
17.根據(jù)權利要求16所述的化合物，其中R1為氟。
18.根據(jù)權利要求1-17的任意一項中所述的化合物，其中Z為*-NR4aC(=0)-。
19.根據(jù)權利要求18所述的化合物，其中R4a為氫。
20.根據(jù)權利要求18所述的化合物，其中R4aS(1-6C)烷基、氟代(1-6C)烷基、二氟代(1-6C)烷基、三氟代(1-6C)烷基、羥基(1-6C烷基)或二羥基(2-6C烷基)。
21.根據(jù)權利要求20所述的化合物，其中R4a為(1-6C)烷基。
22.根據(jù)權利要求1-17的任意一項中所述的化合物，其中Z為*-0NHC(=0)-。
23.根據(jù)權利要求1-17的任意一項中所述的化合物，其中Z為*-NR4bCH2-。
24.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中R4b為H。
25.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中R4b選自(1-6C)烷基、氟代(1_6C)烷基、二氟代(1_6C)燒基和二氟代(1-6C)燒基。
26.根據(jù)權利要求25所述的化合物，其中R4b為(1-6C)烷基。
27.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中R4b選自(1-6C烷基)C(O)-、(3-6C環(huán)烷基)C (O) -、Ar1C (O)-和 HOCH2C (O) _。
28.根據(jù)權利要求27所述的化合物，其中R4b為(1-6(烷基)((0)-。
29.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中R4b選自(1-6C烷基)磺?；?、(3-6C環(huán)烷基)磺酰基和Ar2 (SO2) _。
30.根據(jù)權利要求29所述的化合物，其中R4b為(1-6C烷基)磺?；?br> 31.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中R4b為H02CCH2-。
32.根據(jù)權利要求23所述的化合物，其中R4b為(1-6C烷基)NH(CO)-。
33.根據(jù)權利要求I或3-32的任意一項中所述的化合物，其中D為碳；R2和R2a獨立地為H，F(xiàn)，(1-3C)烷基或OH (前提條件是R2和R2a不均為0H);并且R3和R3a獨立地為H，(1-3C)烷基或羥基(1-3C)烷基。
34.根據(jù)權利要求1-33的任意一項中所述的化合物，其中R2和R2a均為氫。
35.根據(jù)權利要求1-33的任意一項中所述的化合物，其中R2和R2a均為氟。
36.根據(jù)權利要求1-33的任意一項中所述的化合物，其中R2為氫，并且R2a為氟。
37.根據(jù)權利要求1-33的任意一項中所述的化合物，其中R2為氫，并且R2a為0H。
38.根據(jù)權利要求I或3-33所述的化合物，其中R2為氫和R2a為甲基，或者R2和R2a均為甲基。
39.根據(jù)權利要求I或3-33所述的化合物，其中 R3 和 R3I H;或 R3a為甲基并且R3為H;或 R3和R3a均為甲基。
40.根據(jù)權利要求I或3-32所述的化合物，其中D為碳或氮，R2和R3不存在并且R2a和R3a與它們所連接的原子一起形成具有1-2個環(huán)雜原子的5-6元雜芳環(huán)。
41.根據(jù)權利要求1-40的任意一項中所述的化合物，其中環(huán)B為環(huán)B-I;并且R5和R6獨立地為H, F，0H,甲基，乙基，HOCH2-或HOCH2CH2-;其中環(huán)B-I如下所示
42.根據(jù)權利要求41所述的化合物，其中R5為氫；并且R6為H，F(xiàn)，OH，甲基，乙基，HOCH2-或 H0CH2CH2-。
43.根據(jù)權利要求42所述的化合物，其中R6為H。
44.根據(jù)權利要求I或3-40所述的化合物，其中環(huán)B為環(huán)B-2
45.根據(jù)權利要求1-44的任意一項中所述的化合物，其中m為O。
46.根據(jù)權利要求1-44的任意一項中所述的化合物，其中m為I。
47.根據(jù)權利要求1-44的任意一項中所述的化合物，其中m為2。
48.一種根據(jù)權利要求1-47的任意一項中所述的具有圖l_a所示的絕對構型的化合物
49.一種根據(jù)權利要求1-47的任意一項中所述的具有圖l_b所示的絕對構型的化合物
50.一種藥物組合物，其包含權利要求I至49的任意一項中定義的通式I所示的化合物、或其可藥用的鹽；以及可藥用的稀釋劑或載體。
51.一種用于治療疾病或紊亂的方法，該方法包括向所述的哺乳動物給藥治療有效量的、權利要求I至49的任意一項中定義的通式I所示的化合物或其可藥用的鹽，其中所述的疾病或紊亂選自哺乳動物的疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾病或錐蟲感染。
52.根據(jù)權利要求51所述的方法，其中所述的疾病或紊亂為疼痛。
53.一種用于治療疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾病或錐蟲感染的、根據(jù)權利要求I至49的任意一項中定義的通式I所示的化合物或其可藥用的鹽。
54.一種用于制備權利要求I所示的化合物的方法，其包括 (a)對于通式I所示的化合物而言，其中Z為*-NHC(=0)-，而環(huán)A，環(huán)B，W，D, R2, R2a, R3, R3a和m如通式I所定義；在偶聯(lián)試劑或堿存在的條件下，在P1為H或羧基保護基的情況下，使具有通式II所示的相應化合物環(huán)化；或者
55.根據(jù)權利要求54所述的方法，其中 環(huán)B為具有以下結(jié)構的環(huán)B-I
全文摘要
一種通式I所示的化合物及其可藥用的鹽，其中環(huán)A,環(huán)B,W，m,D,R2,R2a,R3,R3a和Z如本文所定義，其為Trk激酶的抑制劑，并且可以用于治療疼痛、癌癥、炎癥、神經(jīng)退行性疾病和某些傳染病。
文檔編號C07D487/04GK102971322SQ201180025013
公開日2013年3月13日 申請日期2011年5月13日 優(yōu)先權日2010年5月20日
發(fā)明者S.W.安德魯斯, K.R.康德羅斯基, J.哈斯, 降于桐, G.R.科拉科斯基, 徐鐘裱, 楊洪云, 趙千 申請人:陣列生物制藥公司