專利名稱：光學(xué)純度得以提高了的(1r,2s)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥品，特別是涉及作為丙型肝炎藥物中間體有用的(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯的制造方法。
背景技術(shù)：
作為(IR，2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯的制造方法，已知有以下方法?，F(xiàn)有技術(shù)I :在非專利文獻I記載的方法中，通過使苯叉甘氨酸乙酯和1，4- 二溴丁烯在叔丁醇鋰的存在下進行反應(yīng)，優(yōu)先于(is，2S)體及(IR，2R)體地制造I-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的(1S，2R)體及(1R，2S)體。該(1S，2R)體及(IR，2S)體)為外消旋 體，接著，使用堿性蛋白酶選擇性水解對映體((1S，2R)體)，由此獲得(1R，2S)體(非專利文獻I)?，F(xiàn)有技術(shù)2:在非專利文獻I中，記載有采用二對甲苯酰-D-酒石酸對I-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸乙酯的外消旋體進行光學(xué)拆分的方法?，F(xiàn)有技術(shù)3 :在非專利文獻2中，在來自金雞納生物堿的手性相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，使苯叉甘氨酸乙酯和1，4- 二溴丁烯發(fā)生偶聯(lián)，同時使其不對稱環(huán)丙烷化，由此制造(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯。接著，采用超臨界流體色譜提高光學(xué)純度。現(xiàn)有技術(shù)文獻非專利文獻非專利文獻I J. Org. Chem, 2005，70 (15)，5869-5879.非專利文獻2:0rganic Process Research & developement,2010,14,692-700.

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題對于現(xiàn)有技術(shù)I中的使用堿性蛋白酶的不對稱水解反應(yīng)，在反應(yīng)時，基質(zhì)濃度低且至反應(yīng)結(jié)束需要3天時間等，存在生產(chǎn)性方面的問題，工業(yè)化實施存在問題。另外，在現(xiàn)有技術(shù)2中，即使反復(fù)結(jié)晶2次，光學(xué)純度也只能提高至5(T55%ee，從這一點考慮不實用。在現(xiàn)有技術(shù)3中，不對稱環(huán)丙烷化產(chǎn)物的光學(xué)純度良好時，達(dá)到80%ee左右，人們期待能夠?qū)崿F(xiàn)更高光學(xué)純度的方法。另外，在現(xiàn)有技術(shù)3中，采用超臨界流體色譜這樣極特殊的設(shè)備來提高光學(xué)純度，從這一點考慮存在問題。解決問題的方法本發(fā)明人等潛心研究發(fā)現(xiàn)了 對外消旋或低光學(xué)純度的(IR，2S)-1_氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯進行有效的光學(xué)拆分的方法或提高光學(xué)純度的方法，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明涉及下述化合物(3)的制造方法，其包括由含有(1S，2R)-1_氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯作為雜質(zhì)的下述式(I)所示的(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯和下述式(2)所示的光學(xué)活性羧酸形成下述式(3)所示的鹽，并使該鹽以固體形式從溶劑中析出，由此除去所述雜質(zhì)，[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.化合物(3)的制造方法，其包括 由含有(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯作為雜質(zhì)的下述式(I)所示的(IR，2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯和下述式(2)所示的光學(xué)活性羧酸形成下述式(3)所示的鹽，并使該鹽以固體形式從溶劑中析出，由此除去所述雜質(zhì)，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制造方法，其中，R1為乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的制造方法，其中，R2為對氯苯甲?；?，5-二氯苯甲酰基，R3為甲基，X為O。
4.光學(xué)純度得以提高了的上述化合物(I)的制造方法，其包括對通過權(quán)利要求f3中任一項所述的方法制造的所述化合物(3)進行鹽解。
5.下述式(3)所示的(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯衍生物，
6.下述式(4)所示的(IR，2S)-I-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯衍生物，
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的(IR，2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯衍生物，其中，R1為乙基，R4為對氯苯甲?；?，5- 二氯苯甲?；?br> 全文摘要
本發(fā)明提供廉價且高效地制造作為醫(yī)藥中間體有用的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯的方法。由外消旋或低光學(xué)純度的1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯和光學(xué)活性羧酸形成鹽，并使該鹽以固體形式從溶劑中析出，由此制造光學(xué)純度得以提高了的(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基環(huán)丙烷羧酸酯衍生物。
文檔編號C07C229/48GK102906064SQ20118002522
公開日2013年1月30日 申請日期2011年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月15日
發(fā)明者田中辰佳, 西山章 申請人:株式會社鐘化