專利名稱：曲馬多和昔布類(Coxibs)的共晶體的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含曲馬多(曲馬朵，tramadol)和塞來昔布(塞來考昔,celecoxib)的共晶體的口服藥物組合物、其制備方法及其作為藥物，更具體而言，用于治療疼痛的用途。
背景技術(shù)：
疼痛為在功能上已分類為感官分量、自主分量、動作分量及情感分量的復(fù)雜反應(yīng)。感官方面包括關(guān)于刺激位置及強度的信息，同時適應(yīng)分量可視為內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)的活化和對于逃逸反應(yīng)的動作計劃。情感分量似乎包括評估疼痛不適性及刺激威脅以及由疼痛刺激的記憶及情形觸發(fā)的負(fù)面情緒。
一般而言，疼痛病狀可分成慢性及急性。慢性疼痛包括神經(jīng)源性疼痛(神經(jīng)病變性疼痛)及慢性發(fā)炎性疼痛(例如關(guān)節(jié)炎)、或未知病源的疼痛(如纖維肌痛)。急性疼痛通常在非神經(jīng)組織損傷(例如由手術(shù)或炎癥所致的組織損傷)或偏頭痛后發(fā)生。已知許多藥物適用于治療或控制疼痛，包括類鴉片(阿片樣物質(zhì)，opioid)，而嗎啡衍生物適用于治療人類的中度至重度、慢性和急性疼痛。通過其對嗎啡受體(優(yōu)選為μ_受體)的作用獲得鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在經(jīng)口給藥時顯示極佳結(jié)果的嗎啡衍生物之一為曲馬多。曲馬多，其化學(xué)名稱為2- ( 二甲基胺基甲基)-I-(3-甲氧基苯基)環(huán)己醇，具有下式
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含(外消旋)-曲馬多鹽酸鹽-塞來昔布的(1:1)共晶體以及至少一種溶解性增強聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其中所述溶解性增強聚合物選自聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或其他親水性聚合物，如共聚維酮、聚維酮、泊洛沙姆、環(huán)糊精、聚乙二醇及月桂酰基聚乙二醇-32甘油酯EP，優(yōu)先選自聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物或選自共聚維酮、聚維酮或泊洛沙姆的其他親水性聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶解性增強聚合物為聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2中任一項所述的藥物組合物，其中所述溶解性增強聚合物為共聚物共聚維酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的藥物組合物，其中所述組合物中使用的所述溶解性增強聚合物的含量為2重量％至50重量％之間，優(yōu)選為8重量％至12重量％之間或約8重量％。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項所述的藥物組合物，其以選自片劑、粉末膠囊、或通過干式造粒加以配制、漿液以及干式碾壓的形式，優(yōu)選以片劑形式，最優(yōu)選以可通過直接壓縮工藝制造獲得的片劑形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其以可通過直接壓縮工藝獲得的包含(外消旋)-曲馬多鹽酸鹽-塞來昔布(1:1)的共晶體及至少一種溶解性增強聚合物的片劑形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項所述的藥物組合物，進一步包含至少一種表面活性聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述表面活性聚合物選自微膠囊化聚山梨醇酯80、微膠囊化聚氧乙烯40-氫化蓖麻油以及月桂基硫酸鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任一項所述的藥物組合物，包含至少一種其他藥學(xué)上可接受的賦形劑，如填充劑、崩解劑和/或潤滑劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中所述填充劑選自糖類，諸如木糖醇、山梨醇、異麥芽糖、赤蘚醇、蔗糖、果糖、右旋糖，最優(yōu)選經(jīng)噴霧干燥的甘露醇和乳糖家族或選自不溶性填充劑，如磷酸鈣、碳酸鈣或微晶纖維素，如MCC 102 (90 μ m)和MCC 200 (200 μ m)或諸如硅化微晶的其他化合物或含有微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、羥基乙酸淀粉鈉和反丁烯二酸硬脂基鈉的組合物，優(yōu)先選自糖類，諸如木糖醇、山梨醇、異麥芽糖、赤蘚醇、蔗糖、果糖、右旋糖，最優(yōu)選經(jīng)噴霧干燥的甘露醇和乳糖家族或選自微晶纖維素，最優(yōu)先選自經(jīng)噴霧干燥的甘露醇和微晶纖維素。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑選自反丁烯二酸硬脂基酯、硬脂酸鎂、滑石、親水性氣相二氧化硅，優(yōu)先選自反丁烯二酸硬脂基酯及滑石；和/或 其中所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、淀粉、波拉克林鉀、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、羧甲基纖維素鈣、海藻酸，優(yōu)選為交聯(lián)聚維酮。
13.根據(jù)權(quán)利要求I至12中任一項所述的藥物組合物，其中所述(外消旋)_曲馬多鹽酸鹽和塞來昔布(I: I)的共晶體的特征在于其顯示在以下各處具有峰[2 Θ ]的粉末X-射線衍射圖-J. 1、9· 3,10. 2,10. 7,13. 6,13. 9,14. 1,15. 5,16. 1,16. 2,16. 8,17. 5,18. 0,19. O、·19. 5,19. 9,20. 5,21. 2,21. 3,21. 4,21. 8,22. 1,22. 6,22. 7,23. 6,24. 1,24. 4,25. 2,26. I、·26. 6,26. 8,27. 4,27. 9,28. 1,29. 1,29. 9,30. 1,31. 1,31. 3,31. 7,32. 5,32. 8,34. 4,35. O、·35. 8、36. 2和37. 2[° ]，其中所述2Θ值使用銅輻射(CuKa i 1.54060 Α)獲得；和/或 其中所述(外消旋)_曲馬多鹽酸鹽和塞來昔布(I: I)的共晶體的特征在于其顯示在以下各處具有吸收帶的傅立葉變換紅外圖樣3481. 6 (m) ,3133. 5 (m) ,2923. O (m) ,2667. 7 (m)、·1596. 0(m)、1472· 4(m)、1458· O (m) ,1335. I (m) ,1288. 7 (m)、1271. 8 (m) ,1168. 7 (s)、·1237. 3 (m) ,1168. 7 (s)、1122. 6 (s)、1100. 9 (m)、1042. 2 (m)、976· 8(m)、844· 6(m) ,820. I (m)、·786. 5 (m) ,625. 9 (m) cm-1 ;和 / 或 其特征在于所述(外消旋)_曲馬多鹽酸鹽和塞來昔布(1:1)的共晶體具有以下尺寸的斜方晶單位晶胞
14.一種用于制造根據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項所述的口服藥物組合物的方法，包括以下步驟 (a)摻混所述(外消旋)_曲馬多鹽酸鹽-塞來昔布(1:1)的共晶體與至少一種溶解性增強聚合物以及可選地一種或多種填充劑、崩解劑或表面活性聚合物或其任何組合； (b)可選地添加至少一種潤滑劑； (c)將來自步驟(a)的所述摻混物或來自步驟(b)的所述經(jīng)潤滑摻混物直接壓縮成片劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求I至13中任一項所述的藥物組合物，其用于治療疼痛，優(yōu)選急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)源性疼痛、感受傷害性疼痛、輕度及重度至中度疼痛、痛覺過敏、與中樞敏感化相關(guān)的疼痛、異常疼痛或癌癥疼痛，包括糖尿病性神經(jīng)病變或糖尿病性周圍神經(jīng)病變和骨關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、僵直性脊椎炎、凍肩癥或坐骨神經(jīng)痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含曲馬多(tramadol)和塞來昔布(celecoxib)的共晶體的口服藥物組合物、其制備方法及其作為藥物，更具體而言，用于治療疼痛的用途。
文檔編號C07C59/64GK102946871SQ201180026578
公開日2013年2月27日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者路易斯·佐勒蘭扎尼, 阿爾貝特·法利韋內(nèi)阿爾迪亞 申請人:埃斯蒂文博士實驗室股份有限公司