專利名稱：通過dmf縮醛和n-甲基咪唑在一鍋法中制備釓布醇的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種通過DMF縮醛和N-甲基咪唑在一鍋(one-pot)法中制備N-(I-羥基甲基_2，3- 二羥基丙基)_1，4，7-三羧基甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷“釓布醇=Gado vist ”的釓絡合物的方法。
背景技術：
Gadovist是一種用于核自旋斷層成像的含釓造影劑，并且自2000年以來在德國于適應證“頡和脊椎磁共振斷層成像中的對比放大(contrast amplification in cranialand spinal magnetic resonance tomography) ” 中得至丨J批準。MRT造影劑Gadovist I. O是含釓的MR造影劑領域中最新成果之一(EP 0448191BI)。其用于要求高濃度的造影劑的研究(如用于診斷中風)或者用于例如腫瘤中的血管 的研究。形成對比的效果基于釓布醇，一種非離子絡合物，其由釓(III)和大環(huán)配體二羥基(羥基甲基)丙基四氮雜環(huán)十二烷三乙酸(布醇(blltlOl))組成。臨床上推薦劑量的釓布醇使得組織水中質子的釋放時間減少。
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(+廣) HO HO 餐_布醇由于其作為診斷顯像劑特別是在MRI診斷中的重要性，已有各種用于制備金屬絡合物的方法，特別是N- (I-羥基甲基-2，3- 二羥基丙基)-1，4，7-三羧基甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷“釓布醇”的釓絡合物(DE 4009119)。盡管與原始方法相比已經獲得了進展，但是仍然亟需環(huán)境有利并且更經濟的合成選擇，特別是可以用于工業(yè)規(guī)模。

發(fā)明內容
令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，從目前在非常有利的條件下購買的式I的輪環(huán)藤寧(cyclen，1,4, 7, 10-四氮雜環(huán)十二烷)(DE19608307)開始，可以高收率制備滿足規(guī)格要求的釓布醇而無需分離中間體，因而明顯優(yōu)于涉及中間體分離或中間體純化的方法，特別是對于生產能力和生產時間而言。本發(fā)明的方法明顯優(yōu)于最接近的現(xiàn)有技術(Inorg.Chem. 1997，36，6086-6093 和DE 19724186. 7)和EP 1343770 BI 中所述的方法，其中布醇配
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C布醇EP 0596586 BI描述了將作為起始原料的輪環(huán)藤寧與4，4_二甲基_3，5，8_三氧雜二環(huán)[5. I. O]辛烷反應；隨后通過添加水和氫氧化鋰將甲?；虚g體水解；然后與氯乙酸或溴乙酸反應，其中堿氫氧化鋰或N-甲基咪唑充當清除劑；然后在相同的鍋中用鹽酸或氫
溴酸酸化并與釓絡合。釓絡合物在通過蒸餾除去溶劑并添加乙醇或異丙醇時沉淀，并被濾出，并且在簡單地暫時清理反應攪拌器后從濾器直接溶于水(仍然是濕潤的)，并且被漂洗回攪拌器以最后從乙醇結晶。如EP 1343770 BI所述，該方法不使用離子交換劑并且也避免游離形式或作為鋰絡合物的布醇配體的中間體分離。通過使用諸如氫氧化鋰或N-甲基咪唑的弱堿，這種方法的優(yōu)勢在于高生產能力而無需分離和中間純化中間體。在所述方法中，可以有利地回收鋰鹽并隨后再次供回生產循環(huán)。與現(xiàn)有技術方法相比，廢物產生是更有利的，因為所有的步驟在一“鍋”中進行，從而省去母液的后處理、濾器裝置的清理等。通過在釓絡合之前精確地測定配體含量，可以成功地避免廢水中的釓，因為可以所有金屬被布醇配體絡合的方式來調節(jié)釓的量。所述方法可以用攪拌器和過濾裝置進行管理。僅用水進行中間體清理，無需干燥，并且可以直接進行后續(xù)的制備。這確保最優(yōu)的設備使用，并允許半連續(xù)操作。本發(fā)明的新方法成功地再次顯著降低釓布醇的制備成本。本發(fā)明的新方法如下進行通過以下步驟制備釓布醇如EP 0596586所述，將輪環(huán)藤寧與4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜二環(huán)[5. 1.0]辛烷，在80-200° C、優(yōu)選100-140° C的溫度下反應8-40小時、優(yōu)選12-30小時；然后加入水中，并通過添加1-5當量的氫氧化鋰在50-100° C、優(yōu)選100° C下將甲?；虚g體水解2-24小時、優(yōu)選8-16小時；然后添加氯乙酸或溴乙酸、優(yōu)選氯乙酸，并在40-150° C、優(yōu)選40-90° C的溫度下，于8_14、優(yōu)選9_13的pH下，與氫氧化鋰反應O. 5-24小時、優(yōu)選1-6小時。隨后用鹽酸或氫溴酸調節(jié)至1-4. 5、優(yōu)選2. 0-4. O的pH，在20-100° C、優(yōu)選30-70° C下攪拌O. 5_24小時、優(yōu)選O. 5_5小時；然后測定布醇配體含量，隨后添加化學計量量的釓鹽如氧化釓、碳酸釓或氯化釓、但優(yōu)選氧化釓；隨后在50-100° C、優(yōu)選70-100° C下攪拌1-12小時、優(yōu)選1-5小時。絡合完成后，通過添加氫氧化鋰(作為固體或水溶液)將pH調節(jié)至4-8、但優(yōu)選6-7. 5。隨后，在減壓下充分濃縮，并且任選地于70-80° C的升高的溫度下，在添加乙醇或異丙醇、優(yōu)選乙醇后，共沸蒸餾除去水。合適地繼續(xù)蒸餾，直至達到1-20%、優(yōu)選5-10%的水含量。在這些條件下，沉淀出釓布醇產物，即使仍然是熱的。然后冷卻至0-30° C、優(yōu)選5-20° C，并且濾出產物。在20-60° C、優(yōu)選20-40° C下用少量水從濾器溶解仍然在濾器上的潮濕產物，并且最后從乙醇重結晶。為此目的，任選地將水大量共沸，在這種情況下，產物在沸騰溫度下沉淀。將混合物冷卻至
0-20° C，將產物濾出，用少量冷乙醇(優(yōu)選0-20° C)洗滌，然后干燥。由此獲得的產物的特征在于高質量和純度，并且滿足規(guī)格的期望要求。實施例在氮氣下，將201 二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF縮醛)加入2001甲苯中的24. Okg (139. 34mol)輪環(huán)藤寧(=1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷)。緩慢地升高溫度，并將甲醇/ 二甲胺/甲苯的共沸物蒸餾。隨后在減壓下將溶劑完全蒸餾。將留下的油冷卻至50° C，然后加入22.44kg(147.86mol)的4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜二環(huán)[5. 1.0]辛烷(含量約95%)(也在氮氣下)，然后在130° C的夾套溫度下攪拌12小時。然后將混合物冷卻至40° C，并添加2001水和17. 53kg(418. Omol)氫氧化鋰一水合物。將混合物在回流下加熱8小時，然后在減壓下蒸餾除去約1401水，然后冷卻至室溫并進一步處理。將46. 66kg (493. 83mol)氯乙酸溶于50kg水并冷卻至5 ° C。向該溶液添加20. 73kg(494. Imol)氫氧化鋰一水合物。然后將由此制備的溶液加入上述溶液。使混合物升溫至約65° C的內部溫度，并在這一溫度下，在2小時內添加總共12. Okg(286. Imol)氫氧化鋰一水合物(約5-6份)或等量的N-甲基咪唑。然后將混合物在65° C下攪拌I小時。用濃鹽酸將PH調節(jié)至1，并在65° C下繼續(xù)攪拌30分鐘。冷卻至20° C后，用氫氧 化鋰一水合物將pH調節(jié)至3. 5，隨后通過HPLC針對外部標準品測定布醇配體(=N-(I-羥基甲基-2，3-二羥基丙基)-1，4，7-三羧基甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷)含量。這獲得94. 7%的修正含量。隨后添加23. 92kg(65. 97mol)氧化釓，并將混合物在90° C下攪拌I小時。絡合完成(初始懸浮液變?yōu)槌吻迦芤?后，通過添加氫氧化鋰一水合物將PH調節(jié)至7. O。在減壓下蒸餾除去水，直至攪拌器中剩下仍然可以攪拌的粘性溶液。在升高的溫度下(約80° C)，向該溶液加入13501乙醇，將其在回流下沸騰5小時。將混合物冷卻至10° C，并將沉淀的晶體懸浮液濾出，然后用1001乙醇洗滌兩次。將濾器上仍然被乙醇濕潤的濾餅溶于751水，并將溶液通過濾芯過濾。然后,添加7501乙醇，并將溶液在回流下加熱5小時。冷卻至10° C并濾出沉淀的晶體懸浮液后，將后者用75kg乙醇洗滌兩次，并且在60° C下減壓干燥?；谑褂玫?，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的無色晶體粉末，收率為78. 89kg=130. 46mol，對應于理論的84. 6%(對水和殘留溶劑修正)。水含量(Karl-Fischer)4. 12%干燥損失I. 15%元素分析(對水修正):
權利要求
1.一種通過以下步驟制備N-(l-羥基甲基-2，3-二羥基丙基)-1，4，7-三羧基甲基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷的釓絡合物的方法將輪環(huán)藤寧與4，4- 二甲基-3，5，8-三氧雜二環(huán)[5. 1.0]辛烷和二甲基甲酰胺二甲基縮醛反應，通過添加氫氧化鋰將甲?；虚g體水解，添加氯乙酸或溴乙酸并與氫氧化鋰或N-甲基咪唑反應，用鹽酸或氫溴酸調節(jié)至酸性ΡΗ，隨后測定布醇配體含量并添加化學計量量的釓鹽。
2.如權利要求I所述的方法，其包括將輪環(huán)藤寧與4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜二環(huán)[5.1.0]辛烷和二甲基甲酰胺二甲基縮醛在80-200° C的溫度下反應，并且通過添加1-5當量的氫氧化鋰將甲酰基中間體在50-100° C下水解2-24小時，添加氯乙酸或溴乙酸并在40-150° C的溫度下與氫氧化鋰或N-甲基咪唑反應，隨后用鹽酸或氫溴酸調節(jié)至1-4. 5的pH，然后測定布醇配體含量并添加化學計量量的氧化釓、碳酸釓或氯化釓，并且在50-100° C下攪拌1-12小時。
3.如權利要求I或2所述的方法，其包括與4，4-二甲基-3，5，8-三氧雜二環(huán)[5.1.0]辛烷在80-200° C的溫度下反應8-40小時、優(yōu)選12-30小時；溶于水中并通過添加1_5當量的氫氧化鋰在50-100° C、優(yōu)選100° C下將甲?；虚g體反應2-24小時；然后添加氯乙酸或溴乙酸并在40-150° C、優(yōu)選40-90° C的溫度下于8_14、優(yōu)選9_13的pH下與氫氧化鋰或N-甲基咪唑反應O. 5-24小時、優(yōu)選1-6小時；用鹽酸或氫溴酸調節(jié)至1-4. 5、優(yōu)選.2.0-4. O的pH ;在20-100° C下攪拌O. 5-24小時、優(yōu)選O. 5-5小時；然后測定布醇配體含量并添加化學計量量的釓鹽并在50-100° C、優(yōu)選70-100° C下攪拌1_12小時；絡合完成后，通過添加氫氧化鋰將PH調節(jié)至4-8、但優(yōu)選6-7.5 ;隨后在減壓下濃縮，并且任選地在添加乙醇或異丙醇后于70-80° C的升高的溫度下共沸蒸餾除去水至水含量為1_20%、優(yōu)選5-10%;冷卻至0-30° C、優(yōu)選5-20° C ;濾出產物并從乙醇重結晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過DMF縮醛和N-甲基咪唑在一鍋法中制備N-(1-羥基甲基-2,3-二羥基丙基)-1,4,7-三羧基甲基-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷“釓布醇=Gadovist”的釓絡合物的方法。Gadovist是一種用于核自旋斷層成像的含釓造影劑，并且自2000年以來在德國于適應證“顱和脊椎磁共振斷層成像中的對比放大”中得到批準。
文檔編號C07D257/02GK102933562SQ201180027353
公開日2013年2月13日 申請日期2011年5月31日 優(yōu)先權日2010年6月4日
發(fā)明者J·普拉策克 申請人:拜耳知識產權有限責任公司