專利名稱：激酶的吡咯并吡啶抑制劑的制作方法
激酶的吡咯并吡啶抑制劑
相關申請的交叉參考本申請要求2010年4月19日提交的美國臨時申請No. 61/325591的優(yōu)先權，該申請全文并入本文作為參考。
發(fā)明背景真核細胞通過稱作細胞周期的定向的逐步過程進行分裂。細胞必須先在S期中復制其 DNA，然后在有絲分裂(核分裂)中分離出其姐妹染色單體，并分裂成兩個子代細胞(胞質分裂)。在哺乳動物細胞中，DNA復制必須在整個基因組的多個位點(復制起點)啟動，以便保證在有絲分裂之前所有的基因材料均被復制。為保持基因組完整性，每一個細胞周期必須只復制DNA —次，因此這一過程是由關卡嚴格調節(jié)和控制的。在起始復制之前，復制起點必須在Gl期的早期通過預復制復合體(pre-RCs)的形成得到許可。預復制復合體的形成涉及起點識別復合體(ORC)與起點的逐步結合和隨后的負載因子Cdc6及Cdtl的結合。這些蛋白隨后募集推定的DNA復制解旋酶復合體MCM2-7。一旦這種預復制復合體形成，則復制的啟動需要促S期絲氨酸/蘇氨酸激酶(細胞周期蛋白/Cdks和Cdc7/Dbf4)的活化。這些激酶包括酶促亞基(⑶Ks和Cdc7)和調控亞基(細胞周期蛋白對于⑶Ks ；Dbf4或Drfl對于 Cdc7)。它們以順序方式使預復制復合體中的多個MCM磷酸化，從而激活解旋酶并募集其它的DNA復制因子(Cdc45，GINS復合體等)用于DNA合成(關于評述，見Kim等，2003 ;Kim等， 2004 ;Lau 等，2006 ;Lau 等，2007 ;Stillman，2005)。MCM2 絲氨酸-40 和絲氨酸-53 是已充分確定的用于 Cdc7/Dbf4 的磷酸化位點(Cho 等，2006 ；Montagnoli 等，2006 ；Tsuji 等，2006)。
抑制復制啟動的調節(jié)劑，例如Cdc6、Cdc7/Dbf4或Cdc7/Drfl，在癌細胞中具有致死的后果，而正常細胞能夠停止并且在啟動活性恢復后立即重新開始正常的細胞分裂 (Feng 等，2003 ；Montagnoli 等，2004 ;關于評述，見 Lau 和 Jiang, 2006)。蛋白激酶 Cdc7 的小分子抑制劑因此是癌癥、炎癥和其它細胞增生疾病中用于治療介入的有吸引力的候選對象?！ぐl(fā)明概要
本發(fā)明有多項實施方案。本發(fā)明的一項實施方案因此涉及式(I)化合物
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽
2.權利要求1的化合物,其中Rla、Rlb和Rle是氫。
3.權利要求1的化合物，其中X是N。
4.權利要求1的化合物，其中X是CR2，R2是氫。
5.權利要求1的化合物，其中Y是NR3R4。
6.權利要求5的化合物，其中R3是CV8-烷基，其中該C^8-烷基可任選地被I或2個 R5取代。
7.權利要求5的化合物，其中R3是芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基任選地被一個或多個R5取代。
8.權利要求5的化合物，其中R3是C3_8-環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，其中該C3_8-烷基或雜環(huán)烷基任選地被一個或多個R5取代。
9.權利要求5的化合物，其中R3是C3_8-環(huán)燒基-(Ci_8-燒基)-、雜環(huán)燒基-(Ci_8_燒基)_、芳基-((^8-烷基)-或雜芳基-((^8-烷基)_，其中該R3的C3_8-環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、 芳基和雜芳基任選地被一個或多個R5取代。
10.權利要求5的化合物，其中R4是氫或甲基。
11.權利要求1的化合物，其中Y是雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地被一個或多個R5取代。
12.權利要求1的化合物，其中Y是芳基，其中該芳基任選地被一個或多個R5取代。
13.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和R1。是氫，X是N，Y是NR3R4,其中R3是 c3_8-環(huán)烷基，其中該C3_8-環(huán)烷基任選地被獨立選自Ci_8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-0R\ -C(O) ORd, -NReRf, -NReC(O) Rd, -NHSO2R' -SO2Rd, -CF3 和-OCF3 的 I 或 2 個取代基取代，其中的 C1^8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，并且其中Rd、Re和Rf則獨立地選自氫、C1^8-烷基和C3_8_環(huán)燒基。
14.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc是氫，X是CR2,R2是氫，Y是NR3R4,其中R3 是C3_8-環(huán)燒基，其中該C3_8-環(huán)燒基任選地被獨立選自CV8-燒基、雜環(huán)基、1 素、-0Rd、_C (O) ORd,-NReRf,-NReC (O) Rd、_NHS02R%-SO2Rd、-CF3 和-OCF3 的 I 或 2 個取代基取代，其中的 C^8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或C^8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
15.權利要求1的化合物，其中Rla、R11^PRle是氫，X是N，Y是NR3R4,其中R3是芳基，該芳基任選地被獨立選自CV8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-ORd, -C(O) ORd, -NReRf, -NReC(O) Rd> -NHSO2R' -SO2Rd, -CF3和-OCF3的I或2個取代基取代，其中的C^8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或CV8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C1^8-烷基和C3_8_環(huán)燒基。
16.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和R1。是氫，X是CR2,R2是氫，Y是NR3R4, 其中R3是芳基，其中該芳基任選地被獨立選自Q_8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-0R\ -C(O) ORd,-NReRf,-NReC (O) Rd、_NHS02R%-SO2Rd、-CF3 和-OCF3 的 I 或 2 個取代基取代，其中的 C^8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或C^8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
17.權利要求1的化合物，其中Rla、R11^PRle是氫，X是N，Y是NR3R4,其中R3是芳基-沁_8-烷基)-，其中該芳基任選地被獨立選自Ci_8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-0R\ -C(O) ORd,-NReRf,-NReC (O) Rd、_NHS02R%-SO2Rd、-CF3 和-OCF3 的 I 或 2 個取代基取代，其中的 C^8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或C^8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
18.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和R1。是氫，X是N，Y是NR3R4,其中R3是雜環(huán)烷基，其中該雜環(huán)烷基任選地被獨立選自Q_8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-0R\ -C(O) ORd,-NReRf,-NReC (O) Rd、_NHS02R%-SO2Rd、-CF3 和-OCF3 的 I 或 2 個取代基取代，其中的 C^8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或C^8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
19.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rle是氫，X是N，Y是NR3R4,其中R3是雜環(huán)烷基-((V8-烷基)_，其中該雜環(huán)烷基任選地被獨立選自CV8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-0Rd、-c(0) ORd,-NReRf,-NReC (O) Rd、_NHS02R%-SO2Rd、-CF3 和-OCF3 的 I 或 2 個取代基取代，其中的 C^8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或C^8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
20.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc是氫，X是CR2，R2是氫，Y是雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地被獨立選自C^8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-ORd, -C(O)ORd, -NReRf, -NReC(O) Rd> -NHSO2R' -SO2Rd, -CF3和-OCF3的一個或多個取代基取代，其中的(^_8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或CV8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C1^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
21.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rle是氫，X是N，Y是雜環(huán)基，其中該雜環(huán)基任選地被獨立選自Ci_8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-ORd, -C(O)ORd, -NReRf, -NReC(O) Rd> -NHSO2R' -SO2Rd, -CF3和-OCF3的一個或多個取代基取代，其中的(^_8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或CV8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C1^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
22.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc是氫，X是CR2,R2是氫，Y是NR3R4,其中R3 是C^8-烷基，其中該R3的CV8烷基任選地被選自鹵素、-ORa和-NRbRe的一個或多個取代基取代；其中R4是氫或C^8-烷基，并且其中Rc^RdAe和Rf獨立地選自氫、Cm-烷基和C3_8-環(huán)燒基。
23.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc是氫，X是N，Y是NR3R4,其中R3是雜芳基-沁_8-烷基)-，其中該芳基任選地被獨立選自Ci_8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-0R\ -C(O) ORd,-NReRf,-NReC (O) Rd、_NHS02R%-SO2Rd、-CF3 和-OCF3 的 I 或 2 個取代基取代，其中的 C^8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或C^8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
24.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rle是氫，X是CR2，R2是氫，Y是芳基，其中芳基任選地被獨立選自C^8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-ORd, -C(O) ORd, -NR6Rf、-NReC(O) Rd> -NHSO2R' -SO2Rd, -CF3和-OCF3的一個或多個取代基取代，其中的(^_8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或CV8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C1^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
25.權利要求1的化合物，其中RhR11^PRle是氫，X是N，Y是芳基，其中該芳基任選地被獨立選自 C1^8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-ORd、-C (O) ORd、-NReRf、-NReC (O) Rd、-NHSO2Re、-SO2Rd、-CF3 和-OCF3的一個或多個取代基取代，其中的C^8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中 R4是氫或Cu-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C1^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
26.權利要求1的化合物，其中Rla、Rlb和Rlc是氫，X是CR2，R2是氫，Y是雜芳基，其中該雜芳基任選地被獨立選自C^8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-ORd, -C(O)ORd, -NReRf, -NReC(O) Rd> -NHSO2R' -SO2Rd, -CF3和-OCF3的一個或多個取代基取代，其中的(^_8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或CV8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C1^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
27.權利要求1的化合物，其中Rla、儼和Rle是氫，X是N，Y是雜芳基，其中該雜芳基任選地被獨立選自Ci_8-烷基、雜環(huán)基、鹵素、-ORd, -C(O)ORd, -NReRf, -NReC(O) Rd> -NHSO2R' -SO2Rd, -CF3和-OCF3的一個或多個取代基取代，其中的(^_8-烷基任選地被一個或多個-ORd取代，其中R4是氫或CV8-烷基，并且其中Rd、Re和Rf獨立地選自氫、C1^8-烷基和C3_8-環(huán)烷基。
28.權利要求1的化合物，它是2-(環(huán)己基氨基)-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)_酮；2-(芐氨基)-6-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4 (3H)-酮；2-苯胺基-6- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4 (3H)-酮；2_[(反-4-氨基環(huán)己基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮； 2_[(3，5-二氟芐基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)嘧啶_4(3H)_酮； 2-(哌啶-4-基氨基)-6-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4 (3H)-酮；2- (4-羥基哌啶-1-基)-6-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4 (3H)-酮；2-{[ (IS)-1-苯乙基]氨基}-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮； 6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶_4(3H)_酮； 6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]嘧啶-4(3H)_ 酮；2-[環(huán)己基(甲基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)_酮；2_{[(IR)-1-苯乙基]氨基}-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮； 2_[(2-氨基環(huán)己基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮； 2-(環(huán)庚基氨基)-6-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4 (3H)-酮；6- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(硫代嗎啉-4-基)嘧啶-4 (3H)-酮； 2-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}-6_(1Η-卩比咯并[2，3-b]卩比卩定-3-基)U密啶-4(3H)_ 酮；2-[雙(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮； 2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮； 2-[(2-羥基乙基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮； 6-(1Η-卩比咯并[2，3-b]卩比唳-3-基)-2_{[2_( 二氟甲基)節(jié)基]氨基} U密啶-4(3H)_ 酮；2_ [4-(羥基甲基)哌啶-1-基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮； 2-{[3-(嗎啉-4-基)丙基]氨基}-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)_ 酮；2-[(3-羥基芐基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮；2-(嗎啉-4-基)-6- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4 (3H)-酮；1-[6-氧代_4-(1!1-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，6-二氫嘧啶-2-基]哌啶_4_羧酸；2-(環(huán)戊基氨基)-6-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4 (3H)-酮；2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)嘧啶_4(3H)_酮；2_[(2-羥基環(huán)己基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮； 2-[(1_甲基哌啶-4-基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3H)_酮； 2- {[3- (1H-咪唑-1-基)丙基]氨基} -6-(IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)_ 酮；2- ({2- [2- (2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)-6- (1H-卩比咯并[2，3-b]批啶-3-基)嘧啶-4(3H)_酮；2-苯基-6- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4 (3H)-酮；2-(2-甲基苯基)-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3Η)_酮；6-苯基-4- (1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2 (IH)-酮；4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶_2 (IH)-酮； 4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶_2 (IH)-酮；6-(2，3-二甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶_2 (IH)-酮；6-(2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶_2 (IH)-酮；6-(1，3-苯并二氮雜環(huán)戍烯-5-基)-4_(1Η-卩比咯并[2，3-b]卩比唳_3_基)批啶-2 (IH)-酮；4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-6- (3-噻吩基)吡啶-2 (IH)-酮；6- (2-萘基)-4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2 (IH)-酮；6- (3-氯苯基)-4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2 (IH)-酮；6-(2，3-二甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶_2 (IH)-酮；6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶_2 (IH)-酮；6- (4-氯-2-氟苯基)-4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2 (IH)-酮；6-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2 (IH)-酮； 2’ -甲氧基-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，3’ -聯吡啶_6(1H)-酮；6-(3-氟-2-甲基苯基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶_2 (IH)-酮；3’-氯-2’-甲氧基-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，4’-聯吡啶-6 (IH)-酮； 6_[3-(嗎啉-4-基)苯基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)吡啶_2 (IH)-酮； 6-[3-(甲磺酰基)苯基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2 (IH)-酮；6- (1H-吡唑-4-基)-4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2 (IH)-酮；2’ -甲基-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，3’ -聯吡啶_6(1H)-酮；6-[(3-甲氧基苯基)氨基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶_2 (IH)-酮； 6-苯胺基-4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶-2 (IH)-酮；6_[(反-4-氨基環(huán)己基)氨基]-4-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶_2 (IH)-酮； N-(反-4- {[6-氧代-4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1, 6- 二氫吡啶_2_基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷磺酰胺；N-(反-4- {[6-氧代-4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1, 6- 二氫吡啶_2_基]氨基}環(huán)己基)環(huán)丙烷甲酰胺；1-(4-氟芐基)-N-(反-4-{[6-氧代-4- (1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1，6- 二氫吡啶-2-基]氨基}環(huán)己基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酰胺；2-(4-甲基苯基)-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3Η)_酮；2-(3-甲基苯基)-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶_4(3Η)_酮；2-(2，3-二甲基苯基)-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基)嘧啶_4(3H)_酮；或2-{[3-(3_氨基丙氧基)芐基]氨基}-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4(3H)_ 酮。
29.藥物組合物，其含有權利要求1的化合物或其可藥用鹽及可藥用的賦形劑。
30.治療哺乳動物的癌癥的方法，包括向其施用治療可接受量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
31.減小哺乳動物的腫瘤體積的方法，包括向其施用治療可接受量的權利要求1的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，式(I)中的R1a、R1b、R1c、X和Y在說明書中定義。本發(fā)明還涉及可用于抑制激酶例如Cdc7的含這些化合物的組合物，和治療諸如癌癥等疾病的方法。
文檔編號C07D471/04GK103003274SQ201180029117
公開日2013年3月27日 申請日期2011年4月14日 優(yōu)先權日2010年4月19日
發(fā)明者T.D.彭寧, K.W.伍茲, 賴春球, A.S.弗洛簡奇克, 童云松 申請人:Abbvie 公司