專利名稱：作為ksp抑制劑的*唑和噻唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
概括而言，本發(fā)明涉及5惡唑和噻唑化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥。本發(fā)明還涉及所述化合物與藥學(xué)上可接受的載體的組合物、所述化合物的用途、它們的制備以及相關(guān)的中間體。本領(lǐng)域現(xiàn)狀驅(qū)動(dòng)蛋白是用腺苷三磷酸來結(jié)合微管并產(chǎn)生機(jī)械力的動(dòng)力蛋白。驅(qū)動(dòng)蛋白的特征在于具有約350個(gè)氨基酸殘基的動(dòng)力結(jié)構(gòu)域。已經(jīng)對(duì)多種驅(qū)動(dòng)蛋白動(dòng)力結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析。目前，已經(jīng)鑒定了約一百種與驅(qū)動(dòng)蛋白有關(guān)的蛋白(KRP)。驅(qū)動(dòng)蛋白參與許多細(xì)胞生物學(xué)過程，包括細(xì)胞器和囊泡的運(yùn)輸以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的維持。多種KRP與有絲分裂紡錘體的微管或直接與染色體相互作用，似乎在細(xì)胞周期的有絲分裂階段過程中起關(guān)鍵作用。這些有絲分裂的KRP是癌癥治療劑的開發(fā)中特別感興趣的。驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白(KSP)(也被稱為Eg5、HsEg5、KNSLl或KIF11)是局限于有絲分裂紡錘體上的若干種驅(qū)動(dòng)蛋白樣動(dòng)力蛋白中的一種，已知是雙極有絲分裂紡錘體的形成和/或功能所需的。在1995年，表明使用定向?qū)筀SP的C-末端的抗體消耗KSP抑制具有單星微管排列的處于有絲分裂中的HeLa細(xì)胞(Blangy等人，Cell83:1159_1169，1995)。bimC和cut7基因(其被認(rèn)為是KSP的同系物)中的突變?cè)斐闪嗽跇?gòu)巢曲霉(Aspergillusnidulans)(Enos, A.P.和 N.R.Morris, Cell60:1019-1027，1990)和粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)(Hagan, 1.和 M.Yanagida, Nature 347:563-566,1990)中的中心體分離失敗。用ATRA(全反式-視黃酸`)(其降低蛋白水平上的KSP表達(dá))或用使用反義寡核苷酸進(jìn)行的KSP消耗處理細(xì)胞顯示了對(duì)DAN-G胰腺癌細(xì)胞顯著的生長(zhǎng)抑制，這表明KSP可能參與全反式-視黃酸的抗增殖作用(Kaiser, A.等人，J.Biol.Chem.274,18925-18931,1999)。有趣的是，表明非洲爪蟾(Xenopuslaevis)Aurora-相關(guān)蛋白激酶 pEg2 結(jié)合并磷酸化 XlEg5 (Giet, R.等人，J.Biol.Chem.274:15005-15013，1999)。Aurora-相關(guān)激酶的潛在底物是癌癥藥物開發(fā)中特別感興趣的。例如，在結(jié)腸癌患者中，Aurora I和2激酶在蛋白和RNA水平上被過表達(dá)并且基因被擴(kuò)增。已經(jīng)表明第一個(gè)細(xì)胞滲透性的小分子KSP抑制劑“莫那匹爾(monastiOl) ”與常規(guī)化療劑如紫杉烷類和長(zhǎng)春花生物堿一樣，在不影響微管聚合的情況下抑制具有單極紡錘體的細(xì)胞(Mayer，T.U.等人，Science286:971_974，1999)。莫那匹爾在以表型為基礎(chǔ)的篩選中被鑒定為抑制劑并且表明這種化合物可用作抗癌藥物開發(fā)的先導(dǎo)。已經(jīng)確定這種抑制作用在腺苷三磷酸方面不是競(jìng)爭(zhēng)性的并且是`迅速可逆的(DeBonis, S.等人，Biochemistry,42:338-349, 2003 ；Kapoor, Τ.Μ.等人，J.Cell Biol.，150:975-988, 2000)。由于改善的化療劑的重要性，需要為KSP和KSP-相關(guān)蛋白的有效的體內(nèi)抑制劑的KSP抑制劑。發(fā)明概述
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及被取代的P惡唑和噻唑化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥、它們的制備、藥物組合物和用于治療KSP介導(dǎo)的疾病的用途，其中所述化合物如式(I)所示:
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是烷基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是Cy烷基或H。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是H。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1是異-丙基或叔-丁基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R3選自-L1-A1,其中L1選自-C (O) -、-C⑶-、-S (O)-和-S (O) 2-且A1選自燒基、被取代的燒基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R3選自-L1-A1,其中L1是-C(O)-且A1是被取代的烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4選自氫、烷基和被取代的烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R4是被取代的烷基-CH2-氟吡咯烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R3選自-L1-A1,其中L1是-C(O)-且A1是-CH(CH3)0H。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R4是-(CH2)2-CH(CH2F)NH2或-CH2_3-氟吡咯烷基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R6選自芳基和雜芳基，它們都任選被-(Rltl)m取代，其中Rki如上文所定義，m是1、2、3或4，并且當(dāng)m是2、3或4時(shí)，各Rltl可以相同或不同；且 R7是-L2-A2,其中L2是C1-C2亞烷基且A2選自芳基和雜芳基。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R6表示被兩個(gè)Rki基團(tuán)取代的芳基。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中R6表示被兩個(gè)氟原子取代的苯基。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R7表示-CH2-芳基。
16.權(quán)利要求14的化合物，其中R7表示-CH2-苯基且R6表示1，4_二氟-苯基。
17.式I的化合物，其選自
18.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
19.權(quán)利要求18的組合物，其進(jìn)一步包含至少一種另外的用于治療癌癥的藥物。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中所述的另外的用于治療癌癥的藥物選自伊立替康、拓?fù)涮婵?、吉西他濱、伊馬替尼、曲妥珠單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、卡鉬、順鉬、多西他賽、紫杉醇、替扎他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花生物堿、蒽環(huán)化合物、利妥昔單抗和曲妥珠單抗。
21.治療哺乳動(dòng)物患者的至少部分由KSP介導(dǎo)的障礙的方法，其包括給需要該類治療的哺乳動(dòng)物患者施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求18的組合物。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述障礙是細(xì)胞增殖性疾病。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述細(xì)胞增殖性疾病是癌癥。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述癌癥選自肺和支氣管癌；前列腺癌；乳癌；胰腺癌；結(jié)腸和直腸癌；甲狀腺癌；胃癌；肝和肝內(nèi)膽管癌；腎和腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；宮頸癌；卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食道癌；急性骨髓性粒細(xì)胞白血病；慢性骨髓性粒細(xì)胞白血??；淋巴細(xì)胞白血?。凰栊园籽。荒X癌；口腔和咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和絨毛狀結(jié)腸腺瘤。
25.權(quán)利要求19的方法，其中所述的另外的用于治療癌癥的藥物選自伊立替康、拓?fù)涮婵?、吉西他濱、伊馬替尼、曲妥珠單抗、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、卡鉬、順鉬、多西他賽、紫杉醇、替扎他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花生物堿、蒽環(huán)化合物、利妥昔單抗和曲妥珠單抗。
26.抑制哺乳 動(dòng)物患者的KSP驅(qū)動(dòng)蛋白的方法，其中所述方法包括給患者施用抑制KSP有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.權(quán)利要求1的化合物，其選自:
全文摘要
本申請(qǐng)公開了式(I)的被取代的唑和噻唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自烷基、支鏈烷基和被取代的烷基；R2選自氫、烷基和被取代的烷基；R3選自-L1-A1，其中L1選自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-和-S(O)2-且A1選自烷基、被取代的烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、被取代的雜環(huán)烷基和NR8R9；R4選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基和被取代的炔基，以及任選被取代的吡咯烷基；或者R3和R4與它們所鍵合的氮原子一起形成其中任選地一個(gè)碳環(huán)原子選自O(shè)、S或NR11的5至7元的雜環(huán)烷基或被取代的雜環(huán)烷基；X是O或S；R6選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，它們都可以任選被-(R10)m取代，其中R10如本文所定義，m是1、2、3或4，并且當(dāng)m是2、3或4時(shí)，各R10可以相同或不同；R7是-L2-A2，其中L2是C1-C5亞烷基且A2選自芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和被取代的雜環(huán)烷基。式(I)的化合物可用于治療KSP介導(dǎo)的疾病，包括癌癥。
文檔編號(hào)C07D263/32GK103153970SQ201180029282
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月15日
發(fā)明者P·A·巴爾桑蒂, Y·丁, W·韓 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司