專利名稱：作為α-7煙堿乙酰膽堿受體配體前藥的氮雜二環(huán)胺N-氧化物化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本公開大體涉及式I的化合物包括其鹽，以及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物為煙堿α 7受體的配體、激動劑和部分激動劑的前藥且可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，特別是情感障礙(affective disorder)及神經(jīng)變性病癥(neurodegenerativedisorder)。
背景技術(shù)：
精神分裂癥(schizophrenia)為嚴重精神病癥，其影響約1%的人口。其進行性病 程對精神及社交功能造成重大損傷且經(jīng)常導致出現(xiàn)其它病理。經(jīng)常出現(xiàn)家族性易感性，認為遺傳及環(huán)境因素二者均很重要。據(jù)估計，僅在美國，該疾病每年的直接及間接費用即為數(shù)
百億美元。精神分裂癥患者的自殺風險增加(約10%終生風險)。其所有原因死亡率增加2. 5倍，從而使預(yù)期壽命降低20%。疾病的發(fā)作可引發(fā)一系列不健康的生活方式因素及行為，這提聞出現(xiàn)各種病癥的風險并由此提聞死亡風險。精神分裂癥最常在青春期末期或成人期早期發(fā)作，且可在整個生命中復發(fā)。該疾病的特征在于三個獨特的癥狀域的表現(xiàn)陽性、陰性及認知。精神病或陽性癥狀包括妄想、幻覺、思維障礙及偏執(zhí)狂。陰性癥狀包括負性情感、社交回避及興趣缺失。認知功能障礙包括注意力、工作記憶及執(zhí)行功能的缺陷。然而，尚未完全理解精神分裂癥的病理生理學，大多數(shù)專家相信，其為多因素病癥，其中生物、遺傳及環(huán)境因素均有影響。當前大多數(shù)療法均以多巴胺能系統(tǒng)為靶標且因此已有人提出，多巴胺能神經(jīng)傳遞過度為精神分裂癥中至少某些方面的基礎(chǔ)。此理論由以下發(fā)現(xiàn)得到進一步證實提高多巴胺含量的藥物引發(fā)與該疾病中的陽性癥狀類似的精神病。同樣，對精神分裂癥患者腦的死后分析顯示，D2多巴胺受體數(shù)量增加。盡管在過去十年間已引入對若干種其它神經(jīng)遞質(zhì)受體具有活性的較新抗精神病藥物(稱作非典型抗精神病藥)，但所述藥物仍均具有針對D2多巴胺受體的效能。當前使用的所有藥物也具有重大限制。盡管所述藥物一般在大多數(shù)患者中可降低陽性癥狀，但其對減輕常見且最常使人虛弱的陰性癥狀及認知缺陷幾乎無作用。另外，抗精神病藥物具有多種不期望的限制性副作用。煙堿為少數(shù)對認知功能具有正面效應(yīng)的藥物之一。許多精神分裂癥患者吸煙；患者吸煙的比率為一般人群的2-4倍，且高達90%的已住院精神分裂癥患者吸煙。此吸煙習慣已被稱作一種自我給藥形式。煙堿乙酰膽堿(nicotinic acetylcholine)受體(nAChR’s)為五聚配體門控離子通道，其在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達。所述通道為快速脫敏的鈣通道，其在開放時提高Ca++離子的細胞內(nèi)濃度。盡管存在12種單個受體，但腦中最豐富的煙堿受體為α4β2及α7。已將α4β 2復合物確定為“高親和性”煙堿位點。同五聚α 7受體選擇性結(jié)合天然產(chǎn)物α-金環(huán)蛇毒素，從而使其可相對容易地定位及測量。α 7受體主要在皮質(zhì)、海馬及皮質(zhì)下邊緣區(qū)域表達且一般存在于突觸前。a7nAChRs在涉及學習及記憶的區(qū)域中的定位促使使用敲除小鼠及藥理學處理進行研究。其參與感覺門控、記憶及神經(jīng)元可塑性。已顯示α 7激動劑可提高神經(jīng)遞質(zhì)在嚙齒類動物中的釋放，所述神經(jīng)遞質(zhì)包括多巴胺、5-羥色胺、谷氨酸鹽及GABA。已顯示選擇性結(jié)合α 7受體的化合物(諸如α 7激動劑及部分激動劑)可在正常及老年動物中改善學習及記憶功能，逆轉(zhuǎn)東莨菪堿(scopolamine)誘導的記憶缺陷，逆轉(zhuǎn)NMDA拮抗劑誘導的認知缺陷，逆轉(zhuǎn)藥理學誘導的門控缺陷(例如安非他命(amphetamine)誘導的門控中斷)，且具有一些抗焦慮特性。預(yù)期本發(fā)明α7激動劑可用于治療精神分裂癥及與精神分裂癥有關(guān)的認知障礙。阿爾茨海默病(Alzheimer’ s disease)為進行性神經(jīng)變性病癥,其造成認知功能的一般損失。發(fā)病率隨年齡而增加，從而使得所有超過85歲的個體中預(yù)計有25-50%患有一定程度的癡呆。對阿爾茨海默病的診斷顯示，剩余預(yù)期壽命與正常成人相比減半。
阿爾茨海默病的臨床體征為進行性認知衰退、進行日常生活活動的能力降低及神經(jīng)精神癥狀或行為變化。在該疾病的后期，肌肉組織與運動性的衰退可導致不能自己進食，且最終導致患者臥床不起。語言變得非?；靵y，且之后完全喪失。患者甚至不能獨立完成簡單的任務(wù)并且需要持續(xù)監(jiān)護。住院護理費用占該疾病費用的近70%。因此，非常需要可增強認知功能并延遲住院的療法。已有若干個研究顯示阿爾茨海默病伴隨皮質(zhì)及海馬中的煙堿受體降低。已報導煙堿注射或煙堿皮膚貼劑可顯著改善阿爾茨海默病患者的注意力、記憶及學習。盡管在阿爾茨海默病病程期間煙堿受體仍繼續(xù)損失，但α7神經(jīng)元與更豐富的α4受體相比相對較少。最近，已顯示在長達8周期間給藥時，給予選擇性煙堿α 7激動劑可增強阿爾茨海默病患者的認知功能。此臨床數(shù)據(jù)與臨床前數(shù)據(jù)一致，該臨床前數(shù)據(jù)顯示α 7激動劑及部分激動劑可改善正常及老年動物的學習及記憶功能并逆轉(zhuǎn)東莨菪堿誘導的記憶缺陷。因此，本發(fā)明化合物可用于治療及預(yù)防阿爾茨海默病。已顯示淀粉樣肽Aβ 42可結(jié)合α 7煙堿受體(Wang等人，J. Biol. Chem.，2000，275:5626-5632 J. Neurochem. 2000，75:1155-1161)。此締合(association)可促進A β 42的聚集(認為其在A β 42的毒性效應(yīng)中具有重要作用)，且也可引發(fā)經(jīng)α7煙堿受體的信號傳導失調(diào)。缺失α7受體基因可在阿爾茨海默病小鼠模型中改善認知缺陷及突觸病狀(Dziewczapolski等人，J. Neuroscience, 2009,第8805-8815頁)。本發(fā)明化合物可破壞A β 42與α 7受體的相互作用。用α 7激動劑及部分激動劑治療可代表對阿爾茨海默病進行疾病修飾的方法。α 7受體也可在諸如阿爾茨海默病等神經(jīng)變性病癥中介導炎癥過程(Conejero-Goldberg等人,Neurosc1. and Biobehav. Rev. ,2008，32，第693-706頁)。本發(fā)明α 7激動劑及部分激動劑可用于在諸如阿爾茨海默病等神經(jīng)變性疾病及病癥中降低炎癥。已顯示α7受體可參與降低迷走神經(jīng)炎癥。另外，α 7受體在RA及OA患者的滑膜細胞中表達，且已顯示α 7激動劑可抑制在類風濕性關(guān)節(jié)中出現(xiàn)的促炎癥級聯(lián)(Waldberger 等人,Arthritis and Rheumatism,第 58 卷，第 3439-3449 頁)。因此，本發(fā)明化合物可用于治療炎性病癥，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎。
含有CI7亞單元的煙堿受體存于已知參與胃腸過敏癥的粘膜肥大細胞上
(Kageyama-Yahara 等人，Biochem and Biophys. Research Commun. , 2008,第 377 卷，第
321-325頁)。α 7激動劑GTS-21抑制粘膜肥大細胞的抗原誘導去粒，從而表明α 7激動劑可用于治療過敏性腸病，諸如潰瘍性結(jié)腸炎。在近期報導(Marrero等人，JPET Fast Forward，2009 年 9 月 28 日，DOI 10. 1124/jpet. 109. 154633)中，顯示α 7激動劑可在II型糖尿病小鼠模型(瘦蛋白受體缺陷型db/db小鼠)中降低體重增長及食物攝取并降低甘油三酯、葡萄糖、糖基化血紅蛋白及TNFa的血漿含量增加。本發(fā)明α7激動劑及部分激動劑可用于治療糖尿病。以下參考文獻提供煙堿受體系統(tǒng)及α 7受體及配體的概述Picciotto及Zoli, L Neurobio. (2002) 53:641-655 ；Brening 等人，Ann. Reports in Med. Chem. (2005) 40:3-16 ；Dani 及 Bertrand,Ann. Rev. Pharm. Tox. (2007) 47:699-729 ；01incy 及 Stevens, Biochem.Pharmacol. (2007)74:1192-1201 Broad 等人，Drugs Future (2007)32(2):161-70 ；deJonge 及 Ulloa, Brit. T. Pharmacol. (2007) 151:915-929 ；Romanelli 等人，ChemMed Chem(2007) 2 (6) : 746-767 ;Lightfoot 等人，Progress in Medicinal Chemistry (2008),第 46卷,第 131-171 頁；Concotta 等人，Current Opinion in Investigational Drugs (2008),第 9 卷，第 47-56 頁；Leiser 等人，Pharmacol, and Therapeutics (2009), do1:10:1016/j. pharmthera. 2009. 03. 009)。煙堿α 7受體的配體已被披露。參見美國專利7，863，291及US20100099684。本發(fā)明提供技術(shù)優(yōu)勢，例如，化合物具有新穎性且為煙堿α 7受體的配體的前藥且可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，特別是情感障礙及神經(jīng)變性病癥。另外，所述化合物在(例如)以下中的一個或多個方面提供醫(yī)藥應(yīng)用的優(yōu)勢其作用機制、結(jié)合、抑制效能、靶標選擇性、可溶性、安全分布或生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涵蓋式I的化合物，包括藥用鹽，及使用所述化合物的組合物及治療方法。所述化合物可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥。本發(fā)明一方面為式I的化合物，或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽，
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥用鹽，
2.權(quán)利要求1的立體異構(gòu)體或其藥用鹽，其具有式Ia
3.權(quán)利要求2的化合物，其中m為O且η為2
4.權(quán)利要求3的化合物或者其藥用鹽，其中R1為噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、異喹啉基或喹喔啉基，且經(jīng)0-2個選自下述的取代基取代齒素；烷基；烷氧基；環(huán)烷氧基；吡唑基；咪唑基；經(jīng)0-2個齒素、烷基或烷氧基取代基取代的吡啶基；及經(jīng)0-2個齒素、烷基或烷氧基取代基取代的苯基。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R1為(苯基)噻唑基、(氟)(溴)吡啶基、 (氯)(甲基)吡啶基、氯吡嗪基、(氟吡啶基)吡啶基、(溴)(苯基)嘧啶基、(環(huán)戊氧基) 嘧啶基、(咪唑基)嘧啶基、((甲基)苯基)嘧啶基、異喹啉基、氟異喹啉基或喹喔啉基。
6.權(quán)利要求4的化合物或其藥用鹽，其中R1為溴吡啶基、二氯吡啶基、(吡啶基)吡啶基、(吡唑基)嘧啶基、甲氧基嘧啶基、(甲氧基吡啶基)嘧啶基、(苯基)嘧啶基或溴氯吡嗪基。
7.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，所述化合物選自
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，所述化合物選自
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其為
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽，其為
11.藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽及藥用載體。
12.治療精神分裂癥、阿爾茨海默病、認知障礙、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病或糖尿病的方法，包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，涉及精神分裂癥。
14.權(quán)利要求12的方法，涉及阿爾茨海默病。
全文摘要
本公開大體涉及式I的化合物包括其鹽，以及使用所述化合物的組合物和方法。所述化合物為煙堿α7受體的配體、激動劑和部分激動劑的前藥且可用于治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，特別是情感障礙及神經(jīng)變性病癥。
文檔編號C07D498/10GK103025744SQ201180032347
公開日2013年4月3日 申請日期2011年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月30日
發(fā)明者K.A.倫茨, R.登頓, J.H.庫克二世, I.M.麥克唐納, D.金, R.E.奧爾森, 王能輝, R.A.梅特, C.I.伊伍阿格伍, F.C.朱希, J.E.麥科, M.D.希爾, 方海權(quán) 申請人:百時美施貴寶公司