專利名稱：(3-甲基-吡咯烷-3-基)甲基-吡啶基醚衍生物及它們作為nk-3受體拮抗劑的用途的制作方法
(3-甲基-吡咯烷-3-基)甲基-吡啶基醚衍生物及它們作為NK-3受體拮抗劑的用途本發(fā)明涉及通式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.式IA的化合物，所述化合物被根據(jù)權(quán)利要求I的式I包含，
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2中任一項所述的式IA的化合物，所述化合物是[(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(4-甲磺酰基-哌嗪-I-基)_甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-[1-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基)_哌啶-4-基]-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]_(四氫-吡喃-4-基)-甲酮， I-{4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-羰基]-哌啶-I-基}_乙酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(I-異丁基-哌啶-4-基)-甲酮， I-{4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-羰基]-哌啶-I-基} -2-甲基-丙-I-酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(I-環(huán)己基-哌啶-4-基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(5'-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶_4_基)-甲酮， 4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯燒 _1_ 擬基]_3，4, 5,6_ 四氧-2H_[1, 2']聯(lián)批口定-5' _ 臆， 4- {4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯燒_1_羰基]-哌唆_1_基}-節(jié)腈， I-{4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯燒_1_擬基]_3，4, 5,6_四氧-2H_[1, 2']聯(lián)批口定-5'-基}-乙麗， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(5'-氟-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶 _4_ 基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(5'-氯-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶 _4_ 基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(5'-三氟甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯(lián)吡啶_4_基)-甲酮， 4-[ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯燒_1_擬基]_3，4, 5,6_四氧-2H_[1, 3']聯(lián)批口定-6' _臆，或 [(3R，4R) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-[1-(6-甲氧基-噠嗪-3-基)-哌啶-4-基]-甲酮。
4.式IB的化合物，所述化合物被根據(jù)權(quán)利要求I的式I包含，
5.根據(jù)權(quán)利要求I或4中任一項所述的式IB的化合物，所述化合物是 [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(I-甲基-環(huán)丙基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(6-吡唑-I-基-吡啶-3-基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-[4-(3-甲基-[1，2，4] _二唑-5-基)-苯基]-甲酮， 4-[ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯燒_1_擬基]_節(jié)臆， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲酮， 5-[ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯燒_1_羰基]_卩比唳~2~臆， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-(4'-氟-聯(lián)苯-4-基)-甲酮， [(3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶_2_基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-基]-[4-(5-甲基-[1，2，4] _二唑-3-基)-苯基]-甲酮，或 I-{4- [ (3RS，4RS) -4- (4-氯-苯基)-3- (5-氯-吡啶-2-基氧基甲基)-3-甲基-吡咯烷-I-羰基]-苯基}-哌啶-2-酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的式I的化合物，其中A是任選被低級烷基取代的環(huán)烷基。
7.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物的方法，所述方法包括 a)將式VII的化合物
8.由如權(quán)利要求7所述的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，所述化合物用作治療活性物質(zhì)。
10.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物和治療活性載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物用于治療抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂癥，焦慮或注意缺陷多動障礙(ADHD)的用途。
12.如權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂癥，焦慮或注意缺陷多動障礙(ADHD)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，所述化合物用于治療抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂癥，焦慮或注意缺陷多動障礙(ADHD)。
14.一種治療抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂癥，焦慮或注意缺陷多動障礙(ADHD)的方法，所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1-6中任一項所定義的化合物。
15.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中A選自基團(tuán)(a)、(b)或(c)式(II)或式(III)(b)或是任選被低級烷基取代的環(huán)烷基(c)；Ar1是苯基或六元雜芳基；X1是N或CH；X2是N-R1或O；R1是S(O)2-低級烷基，被低級烷基取代的C(O)-環(huán)烷基，或是C(O)-低級烷基，低級烷基，氰基，環(huán)烷基，或是被低級烷基，氰基，C(O)-低級烷基，鹵素，被鹵素取代的低級烷基或低級烷氧基取代的六元雜芳基；或是被氰基或鹵素取代的苯基；R2是低級烷基，鹵素，吡唑基，3-甲基-[1，2，4]唑基，5-甲基-[1，2，4]二唑-3-基，被氰基取代的吡啶基，或是被鹵素取代的苯基，或是氰基，低級烷氧基，或是哌啶-2-酮；或涉及其藥物活性鹽，立體異構(gòu)形式，包括式I化合物的單獨的非對映異構(gòu)體和對映體，以及外消旋和非外消旋混合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是高潛力的NK-3受體拮抗劑，用于治療抑郁，疼痛，精神病，帕金森病，精神分裂癥，焦慮和注意缺陷多動障礙(ADHD)。
文檔編號C07D401/14GK102971310SQ201180033350
公開日2013年3月13日 申請日期2011年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月7日
發(fā)明者馬蒂亞斯·內(nèi)特科文, 哈薩內(nèi)·拉特尼, 沃爾特·維凡 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司