專利名稱：用作激酶抑制劑的環(huán)醚化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑的新化合物，及所述新化合物的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，及其藥學(xué)可接受的鹽、酯、代謝產(chǎn)物或前藥，以及所述新化合物與藥學(xué)可接受的載體的組合物。本發(fā)明還涉及所述新化合物單獨(dú)或與至少一種另外的治療劑聯(lián)合使用來(lái)預(yù)防或治療多種病癥包括癌癥的用途。發(fā)明背景 蛋白激酶組成一個(gè)結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的大家族，其負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程(Hardie, G 和 Hanks, S.The Protein Kinase Facts Book, land II, Academic Press,San Diego,加利福尼亞:1995)。由于它們結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性,蛋白激酶被認(rèn)為由共同的原始基因進(jìn)化而來(lái)。幾乎所有的激酶包含類(lèi)似的250-300個(gè)氨基酸的催化域。根據(jù)它們磷酸化的底物(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂類(lèi)等)可以將激酶分類(lèi)成不同家族。通常相應(yīng)于每個(gè)激酶家族的序列模體已經(jīng)得到鑒定(參見(jiàn)例如Hanks，
S.K., Hunter, T.，F(xiàn)ASEB J.1995，9，576-596 ;Knighton 等人，Science 1991，253，407-414 ;Hiles 等人，Cell 1992，70，419-429 ;Kunz 等人，Cell 1993，73，585-596 ;Garcia_Bustos 等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。通常，蛋白激酶通過(guò)影響核苷三磷酸向蛋白質(zhì)受體(其參與信號(hào)傳導(dǎo)途徑)的磷?；D(zhuǎn)移來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。這些磷酸化事件用作分子開(kāi)/關(guān)功能，其可以調(diào)控或調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能。這些磷酸化事件響應(yīng)于多種細(xì)胞外刺激和其它刺激而最終觸發(fā)。此類(lèi)刺激的實(shí)例包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(hào)(例如滲透性休克、熱休克、紫外輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素和H2O2)、細(xì)胞因子(例如白介素-1 (IL-1)和腫瘤壞死因子-a (TNF- α ))以及生長(zhǎng)因子(例如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF))。細(xì)胞外刺激可能影響一種或多種與細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成控制和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)相關(guān)的細(xì)胞響應(yīng)。很多疾病與上述蛋白激酶介導(dǎo)的事件觸發(fā)的異常細(xì)胞響應(yīng)相關(guān)。這些疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代謝疾病、神經(jīng)和神經(jīng)變性疾病、癌癥、心血管疾病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茨海默病和激素相關(guān)疾病。因此，需要在藥物化學(xué)上付出大量努力，以發(fā)現(xiàn)能有效作為治療藥物的蛋白激酶抑制劑。糖原合成酶激酶3 (GSK3)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，它的兩種同工型，α和β已被識(shí)別。Woodgett, Trends Biochem.Sc1.,16:177-81 (1991)。兩種 GSK3 同工型在靜息細(xì)胞中具有組成性活性。GSK3最初作為一種通過(guò)直接磷酸化抑制糖原合酶的激酶被識(shí)別。當(dāng)胰島素被激活，GSK3將失活，因此令糖原合成酶活化及提供其他可能的胰島素依賴性事件例如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。接著，已顯示其他生長(zhǎng)因子(如胰島素)信號(hào)通過(guò)受體酪氨酸激酶(RTK)滅活GSK3的活性。這樣的信號(hào)分子的實(shí)例包括IGF-1和EGF。Saito等人，Biochem.J.，303:27-31 (1994) ；ffelsh 等人，Biochem.J.294:625-29 (1993)；和 Cross 等人，Biochem.J.,303:21-26(1994)。抑制GSK3活性的試劑在治療由GSK3活性介導(dǎo)的病癥中有用。此外，GSK3的抑制模擬了生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的活化，因此GSK3抑制劑在治療所述途徑不夠有效的疾病中有用?？捎肎SK3抑制劑治療的疾病的實(shí)例描述于下文中。糖尿病是一種嚴(yán)重的代謝疾病，其定義為存在長(zhǎng)期升高的血糖水平(高血糖癥)。這種高血糖狀態(tài)是肽類(lèi)激素胰島素的相對(duì)或絕對(duì)缺乏的結(jié)果。胰島素由胰腺的β細(xì)胞產(chǎn)生和分泌。據(jù)報(bào)道胰島素促進(jìn)葡萄糖利用、蛋白質(zhì)合成以及形成和儲(chǔ)存作為糖原的碳水化合物能量。葡萄糖作為糖原，一種聚合的葡萄糖形式儲(chǔ)存在機(jī)體中，其可被轉(zhuǎn)化回葡萄糖以滿足代謝需要。在正常情況下，胰島素以基礎(chǔ)速率分泌并在葡萄糖刺激后以提高的速率分泌，其均通過(guò)將葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原來(lái)保持體內(nèi)代謝穩(wěn)態(tài)。術(shù)語(yǔ)糖尿病包括幾種不同的血糖過(guò)多的狀態(tài)。這些狀態(tài)包括I型(胰島素依賴型糖尿病或IDDM)和2型(非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)糖尿病。存在于I型糖尿病個(gè)體中的高血糖癥與不足以保持生理范圍內(nèi)的血糖水平的胰島素水平的缺乏、降低或不存在有關(guān)。傳統(tǒng)上，一般經(jīng)腸胃外途徑通過(guò)施用替代劑量的胰島素來(lái)治療I型糖尿病。因?yàn)镚SK3抑制可刺激胰島素依賴的過(guò)程，其因此在治療I型糖尿病中有用。2型糖尿病是一種日益增長(zhǎng)的老齡化流行病。其最初以對(duì)胰島素降低敏感性和在循環(huán)中的胰島素濃度代償性升高為特征，需要所述代償性升高以保持正常的血糖水平。通過(guò)增加胰腺β細(xì)胞的分泌引起增加的胰島素水平，且得到的高胰島素血癥與糖尿病的心血管并發(fā)癥有關(guān)。由于胰島素抵抗變嚴(yán)重，對(duì)胰腺β細(xì)胞的需求穩(wěn)定增加直至胰腺不再能夠提供足夠的胰島素水平，結(jié)果是血液中的葡萄糖水平升高。最終，發(fā)生明顯的高血糖癥和高脂血癥，導(dǎo)致與糖尿病相關(guān)的破壞性的長(zhǎng)期并發(fā)癥，包括心血管疾病、腎衰竭和失明。引起2型糖尿病的確切機(jī)理未知，但其導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至骨骼肌受損并增加肝葡萄糖生產(chǎn)，以及不足的胰島素反應(yīng)。飲食調(diào)節(jié)往往是無(wú)效的，因此大多數(shù)患者最終需要藥物干預(yù)以助于防止和/或減慢所述疾病的并發(fā)癥進(jìn)程。許多患者可用已有的許多口服抗糖尿病藥物包括磺酰脲類(lèi)中的一種或多種進(jìn)行治療，以增加胰島素分泌。磺酰脲藥物的實(shí)例包括用于抑制肝葡萄糖產(chǎn)生的二甲雙胍和胰島素增敏劑曲格列酮。盡管使用這些藥劑，但是30-40 %的糖尿病患者不能通過(guò)使用這些藥物進(jìn)行充分控制并需要皮下的胰島素注射液。此外，這些療法中的每一種都具有關(guān)聯(lián)的副作用。例如，磺酰脲類(lèi)會(huì)引起低血糖癥，曲格列酮會(huì)引起嚴(yán)重的肝毒性。目前，需要用于治療前驅(qū)糖尿病患者和糖尿病患者的新的和改進(jìn)的藥物。如上所述，GSK3抑制刺激了胰島素依賴性的進(jìn)程并因此導(dǎo)致在治療2型糖尿病中有用。使用鋰鹽獲得的最新數(shù)據(jù)提供了用于該主張的證據(jù)。所述鋰離子最近已被報(bào)導(dǎo)抑制GSK3活性。Klein等人，PNAS 93:8455-9(1996)。從1924年起，鋰已被報(bào)導(dǎo)具有抗糖尿病效應(yīng)包括降低血糖水平、增加糖原攝取、增強(qiáng)胰島素的效能、上調(diào)葡萄糖合酶活性和刺激皮膚、肌肉和脂肪細(xì)胞中的糖原合成的能力。然而，鋰還未被廣泛接受用于GSK3活性的抑制，可能是因?yàn)槠浔挥涗浀男?yīng)是針對(duì)分子靶而非GSK3。嘌呤類(lèi)似物5-碘殺結(jié)核菌素也是一種GSK3抑制劑，在大鼠肝細(xì)胞中也通過(guò)胰高血糖素和加壓素刺激糖原合成和拮抗糖原合酶的失活。Fluckiger-1sler 等人，Biochem J 292:85-91(1993);和 Massillon 等人，Biochem J 299:123-8 (1994)。然而，也已證明該化合物抑制其他絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶。Massillon 等人，Biochem J 299:123-8(1994)。糖尿病患者管理中的主要目標(biāo)之一是實(shí)現(xiàn)血糖水平盡可能接近正常。通常，獲得正常的餐后血糖水平比令空腹高血 糖癥正?；y。此外，某些流行病學(xué)研究提示餐后高血糖癥(PPHG)或高胰島素血癥對(duì)于糖尿病的大血管并發(fā)癥的發(fā)展是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。近來(lái)，已開(kāi)發(fā)了一些靶向PPHG的具有不同藥效特性的藥物。這些包括賴脯胰島素、支鏈淀粉類(lèi)似物、α -葡萄糖苷酶抑制劑及美格列奈類(lèi)似物。與常規(guī)的人類(lèi)胰島素相比，賴脯胰島素的作用啟動(dòng)更快且效能持續(xù)時(shí)間更短。在臨床試驗(yàn)中，賴脯胰島素的使用與改善的PPHG的控制和減少的低血糖發(fā)作率有關(guān)。瑞格列奈，一種美格列奈類(lèi)似物，是一種短效促胰島素試齊U，其在餐前施用，刺激內(nèi)源性胰島素分泌并降低餐后高血糖漂移。賴脯胰島素和瑞格列奈都與餐后高血糖癥有關(guān)。相反，支鏈淀粉類(lèi)似物通過(guò)減慢胃排空和將營(yíng)養(yǎng)遞送至內(nèi)臟的吸收表面來(lái)減少PPHG。α -葡萄糖苷酶抑制劑例如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖也主要通過(guò)干擾碳水化合物消化酶類(lèi)和延遲葡萄糖吸收來(lái)降低PPHG。Yamasaki等人，Tohoku JExp Med 1997Nov ；183(3):173_83。單獨(dú)或與上述藥物組合使用本發(fā)明的GSK抑制劑在治療餐后聞血糖癥和治療空腹聞血糖癥中也有用。GSK3還涉及與阿爾茨海默病(AD)相關(guān)的生物學(xué)途徑。AD的特征性病理特征是淀粉樣前體蛋白(APP)(所謂的β_淀粉樣蛋白(β-ΑΡ))的異常加工形式的細(xì)胞外斑塊和含有由大量過(guò)度磷酸化的tau蛋白組 成的雙股螺旋形細(xì)絲(PHF)的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)的增長(zhǎng)。GSK3是已發(fā)現(xiàn)的在體外在PHF tau的特征異常位點(diǎn)磷酸化tau蛋白的許多激酶之一。Lovestone 等人，Current Biology 4: 1077-86 (1994)和 Brownlees 等人，Neuroreport 8:3251-3255(1997)。此外，GSK3激酶抑制劑，LiCl在細(xì)胞中阻斷tau過(guò)度磷酸化。Stambolic等人，Current Biology 6:1664-8(1996)。因此，GSK3活性會(huì)促成神經(jīng)元纖維纏結(jié)的產(chǎn)生和繼發(fā)的疾病進(jìn)展。近來(lái)已證明GSK30與AD發(fā)病機(jī)理中的另一關(guān)鍵蛋白質(zhì)早衰蛋白Kpresenillin 1，PS1)相關(guān)。Takashima 等人，PNAS 95:9637-9641(1998)。PSl 基因中的突變導(dǎo)致產(chǎn)生的β-AP增加，但作者還證明突變型PSl蛋白對(duì)GSK3 0結(jié)合更緊密，且能夠磷酸化與PSl同一區(qū)域結(jié)合的tau。有趣的是,也已證明另一 GSK3底物，β -連環(huán)蛋白與PSl結(jié)合。Zhong等人,Nature395:698-702(1998)。細(xì)胞溶質(zhì)的β -連環(huán)蛋白在通過(guò)GSK3的磷酸化后定向分解，且降低的連環(huán)蛋白活性與神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)β-AP誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的敏感性增加有關(guān)。因此，GSK3 0與突變型PSl的關(guān)聯(lián)增加可能說(shuō)明了已在PSl-突變型AD患者腦中觀察到的β_連環(huán)蛋白水平下降和在神經(jīng)元細(xì)胞死亡中疾病相關(guān)的增加的原因。與這些觀察相一致，已證明GSK3反義物(antisense)而不是有義物(sense)的注射阻斷了 β-AP在體外對(duì)神經(jīng)元的病理效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡發(fā)作的24小時(shí)延遲。Takashima等人，PNAS 90 =7789-93.(1993)。在這些后期研究中，對(duì)細(xì)胞死亡的效應(yīng)通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的GSK3活性加倍(在3-6小時(shí)內(nèi)施用β-ΑΡ)而實(shí)現(xiàn)，這提示了不只是遺傳機(jī)制可以增加GSK3活性。在AD的后突觸小體上清液中GSK3的蛋白質(zhì)表達(dá)水平(但僅是這一點(diǎn)，未涉及比活)比正常腦組織高50%的觀察結(jié)果提供了對(duì)于GSK3在AD中的作用的進(jìn)一步證據(jù)。Pei等人，JNeuropathol Exp 56:70-78(1997)。甚至在最近，已證明治療濃度的鋰，一種已知的GSK3抑制劑，通過(guò)干擾淀粉樣前體蛋白(APP)裂解來(lái)阻斷 β-AP 的產(chǎn)生。Phiel 等人，Nature423 (22):435-438 (2003)。因?yàn)镚SK3也磷酸化tau蛋白(神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分)，所以GSK3的抑制使得淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)減少，且在治療阿爾茨海默病中有用。除了上述描述的鋰的效果，使用鋰來(lái)治療雙向障礙(躁狂抑郁綜合征)有很長(zhǎng)的歷史。對(duì)鋰的這種臨床響應(yīng)可能影響雙向障礙的病因?qū)W中涉及的GSK3活性，其中GSK3抑制劑可能與該適應(yīng)癥相關(guān)。作為對(duì)這種觀點(diǎn)的支持，最近證明丙戊酸鹽，另一種通常用于治療雙向障礙的藥物也是 GSK3 抑制劑。Chen 等人，J.Neurochemistry 72:1327-1330(1999)。鋰和其他GSK3抑制劑的一個(gè)機(jī)制可能作用于治療雙向障礙以增加處于神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽誘導(dǎo)的異常高水平的興奮的神經(jīng)元的存活。Nonaka等人，PNAS 95:2642-2647(1998)。谷氨酸鹽誘導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性中毒也被認(rèn)為是與急性損傷例如腦缺血、外傷性腦損傷和細(xì)菌感染相關(guān)的神經(jīng)變性的主要因素。此外，認(rèn)為過(guò)度的谷氨酸鹽信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是在一些疾病例如阿爾茨海默病、亨廷頓病、帕金森病、AIDS相關(guān)的癡呆、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和多發(fā)性硬化(MS)中看到的慢性神經(jīng)元損傷的一個(gè)因素。Thomas, J.Am.Geriatr.Soc.43:1279-89 (1995) ο因此，GSK3抑制劑被認(rèn)為是在這些和其他神經(jīng)變性疾病中的一種有用的治療。GSK3使轉(zhuǎn)錄因子NF-AT磷酸化并促進(jìn)其從核輸出，這與鈣神經(jīng)素的效應(yīng)相反。Beals等人，Science 275:1930-33(1997)。因此，GSK3經(jīng)由NF-AT阻斷早期的免疫應(yīng)答基因，且GSK3抑制劑可能傾向于允許 或延長(zhǎng)免疫應(yīng)答的激活。因此，GSK3抑制劑被認(rèn)為延長(zhǎng)和增強(qiáng)某些細(xì)胞因子的免疫刺激效應(yīng)，且這一效應(yīng)可能增強(qiáng)這些細(xì)胞因子對(duì)腫瘤免疫療法的效能或者實(shí)際上增強(qiáng)通常的免疫療法的效能。鋰也具有其他生物效應(yīng)。它在體內(nèi)或體外都是血細(xì)胞生成的有效刺激劑。Hammond等人，Blood 55:26-28(1980)。在狗中，碳酸鋰消除了復(fù)發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥并使其他血細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；oukas等人ExpHematol 14:215-221(1986)。如果鋰的這些效應(yīng)是通過(guò)抑制GSK3介導(dǎo)的，那么GSK3抑制劑會(huì)具有甚至更廣闊的應(yīng)用。在宿主細(xì)胞基因組中受Maloney反轉(zhuǎn)錄病毒感染和基因組整合導(dǎo)致了小鼠淋巴瘤發(fā)育。原病毒整合的Maloney激酶(PIM-激酶)被鑒定為是能夠通過(guò)這種反轉(zhuǎn)錄病毒整合事件來(lái)轉(zhuǎn)錄激活的常見(jiàn)原癌基因之一(CuypersHT等人，"Murine leukemia virus-1nducedT-cell lymphomagenesis !integration of proviruses in a distinct chromosomalregion, " Cell37 (I):141-50 (1984) ；Selten G，等人，"Proviral activation ofthe putativeoncogene Pim-1in MuLV induced T-cell lymphomas " EMBO J 4(7):1793-8(1985))，因此要建立這種激酶的過(guò)表達(dá)和其致癌潛能之間的相關(guān)性。序列同源性分析證明有3個(gè)高度同源的PM-激酶(Piml，2和3)，Piml通過(guò)反轉(zhuǎn)錄病毒整合鑒定為最初的原癌基因。此外，過(guò)表達(dá)Piml或Pim2的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示T-細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生率增加(BreuerM 等人，"Very highfrequency of lymphoma induction by a chemical carcinogenin pim-ltransgenic mice" Nature 340(6228):61-3 (1989))，而與原癌基因(c-myc)相關(guān)的過(guò)表達(dá)與B-細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生有關(guān)(Verbeek S等人，"Mice bearing theEmu-myc and E mu-pim-1transgenes develop pre-B-cell leukemiaprenatally " MolCell Biol 11 (2):1176-9(1991)) 0因此，這些動(dòng)物模型建立了在Pim過(guò)表達(dá)和血液腫瘤中癌發(fā)生的強(qiáng)烈相關(guān)性。除這些動(dòng)物模型外，在許多其他人類(lèi)惡性腫瘤中也已報(bào)道Pim過(guò)表達(dá)。在許多血液惡性腫瘤(Amson R等人，"The human protooncogene productp33pim is expressedduring fetal hematopoiesis and in diverse leukemias，" PNASUSA86 (22):8857-61 (1989) ；Cohen AM 等人，"Increased expression of thehPim_2genein human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkinlymphoma, " Leuk Lymph45(5):951-5 (2004), Huttmann A 等人， "Geneexpression signatures separateB—cell chronic lymphocytic leukaemiaprognostic subgroups defined by ZAP—70and CD38 expression status， " Leukemia 20:1774-1782(2006))和前列腺癌(Dhanasekaran SM，等人， 〃 Delineation of prognostic biomarkers in prostatecancer, " Nature412(6849):822-6(2001) ；Cibull TL，等人，"Overexpressionof Pim-1 duringprogression of prostatic adenocarcinoma， " J Clin Pathol59(3):285-8(2006))中經(jīng)常觀察到Piml、2和3過(guò)表達(dá)，而Pim3的過(guò)表達(dá)經(jīng)常在肝細(xì)胞癌(FujiiC，等人， "Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3inhepatocellular carcinoma development and its role in the proliferationofhuman hepatoma cell lines， " Int J Cancer 114:209-218(2005))和膜腺癌(LiYY 等人，"Pim-3, a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity,isaberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates badtoblock bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines， " CancerRes 66(13):6741-7(2006))中觀察到。 Piml、2和3是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其通常作用于響應(yīng)生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子的造血細(xì)胞的存活和增殖。通過(guò)Jak/Stat途徑的細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致Pim基因的轉(zhuǎn)錄活化和蛋白質(zhì)的合成。對(duì)于激酶Pim活性不再需要進(jìn)一步的翻譯后修飾。因此，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下游區(qū)主要在轉(zhuǎn)錄/翻譯和蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)換水平控制。Pim激酶的底物包括細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)物例如Bcl-2家族成員BAD(Aho T等人，"Pim-1 kinase promotesinactivation of the pro—apoptotic Badprotein by phosphorylating it on theSerll2 gatekeeper site，:FEBS Letters571:43-49 (2004))、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)物例如p2Iwfai7cipi (Wang Z 等人，"Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cipl/WAFl by Pim-lkinase，" Biochem Biophys Acta 1593:45-55 (2002))、CDC25A (1999)、C-TAK(Bachmann M 等人， "The Oncogenic Serine/Threonine KinasePim-1Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C_associatedKinaseI (C-TAKl).A novel role for Pim-1 at the G2/M cell cyclecheckpoint，" J BiolChem 179:48319-48328(2004))和 NuMA(BhattacharyaN，等人，"Pim-lassociateswith protein complexes necessary for mitosis， " Chromosoma 111 (2):80-95 (2002))以及蛋白質(zhì)合成調(diào)節(jié)物 4EBP1 (Hammerman PS 等人，"Pim and Aktoncogenes are independentregulators of hematopoietic cell growth andsurvival，" Bloodl05(ll):4477-83 (2005))。Pim(s)在這些調(diào)節(jié)物中的效應(yīng)符合保護(hù)避免細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的作用有關(guān)。因此，Pim(S)在癌癥中的過(guò)表達(dá)被認(rèn)為起到促進(jìn)癌癥細(xì)胞存活和增殖的作用，因此，抑制它們應(yīng)當(dāng)是一種在其過(guò)表達(dá)的癌癥中治療的有效方式。事實(shí)上，一些報(bào)道顯示用siRNA敲除Pim(S)的表達(dá)導(dǎo)致抑制增殖和細(xì)胞死亡(Dai JM 等人，"Antisenseoligodeoxynucleotides targeting the serine/threoninekinase Pim-2 inhibitedproliferation of DU-145 cells， " Acta Pharmacol Sin26(3):364-8(2005) ;Fujii等人2005 ;Li等人2006)。此外，血液腫瘤中的一些熟知的癌基因的突變活性被認(rèn)為至少部分通過(guò)Pim(S)發(fā)揮其效應(yīng)。例如，pim表達(dá)的定向下調(diào)減少了通過(guò)Flt3和BCR/ABL轉(zhuǎn)化的造血細(xì)胞的存活 (Adam等人2006)。因此，Piml、2和3的抑制劑將會(huì)在這些惡性腫瘤的治療中有用。除了在癌癥治療和骨髓增生性疾病中的潛在作用外，所述抑制劑可被用于控制免疫細(xì)胞在其他病理情況如自身免疫性疾病、變態(tài)反應(yīng)和器官移植排斥綜合征中的免疫細(xì)胞增加。該觀點(diǎn)被下述發(fā)現(xiàn)所支持:用IL-12和IFN-α分化ThlT輔助淋巴細(xì)胞導(dǎo)致誘導(dǎo) Piml 和 Pim2 的表達(dá)(Aho T 等人，"Expression of human Pim family genes isselectively up-regulated bycytokines promoting T helper type I,but not T helpertype 2, celldifferentiation, " Immunology 116:82-88(2005))。此外，Pim(s)表達(dá)在這兩種細(xì)胞類(lèi)型中被免疫抑制性的TGF-β所抑制(Aho等人2005)。這些結(jié)果提示Pim激酶涉及T輔助淋巴細(xì)胞的早期分化過(guò)程，該過(guò)程協(xié)調(diào)自身免疫疾病、變態(tài)反應(yīng)和組織移植物排斥中的免疫應(yīng)答。最近的報(bào)導(dǎo)證明Pim激酶抑制劑在炎癥和自身免疫疾病的動(dòng)物模型中顯不活性。參見(jiàn) JE Robinson “Targeting the Pim Kinase Pathway for Treatmentof Autoimmune andlnflammatory Diseases,，，for the Second Annual ConferenceonAnt1-1nflammatories:Small Molecule Approaches,，，San Diego, CA(2011 年 4 月會(huì)議；摘要已更早被在線公開(kāi))。因此，預(yù) 期抑制Pim激酶的化合物可用于治療自身免疫性疾病如克羅恩病、炎性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性炎性疾病。對(duì)于抑制毛細(xì)血管增生、抑制腫瘤生長(zhǎng)、治療癌癥、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期停滯和/或抑制例如Piml、Pim2和Pim3的分子的化合物及包含這樣的化合物的藥物制劑和藥品的需求持續(xù)存在。還存在向有需要的患者或個(gè)體施用這樣的化合物、藥物制劑和藥品的方法的需求。毛細(xì)血管到達(dá)人類(lèi)機(jī)體的幾乎所有組織中，并向組織供應(yīng)氧氣和營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)移走廢棄物。在典型的情況下，內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管不分開(kāi)，且因此毛細(xì)血管在人類(lèi)成人中的數(shù)量或尺寸不能正常增長(zhǎng)。然而在一些正常條件下，例如當(dāng)組織被損傷或者在月經(jīng)周期的某些特定部分，毛細(xì)血管開(kāi)始快速增生。這種從預(yù)先存在的血管形成新的毛細(xì)血管的過(guò)程被稱為血管發(fā)生或新生血管形成。參見(jiàn)Folkman, T.Scientific American 275,150-154(1996)。在傷口愈合期間的血管發(fā)生可能是成人生活中的病理生理的新血管形成的一個(gè)實(shí)例。在傷口愈合期間，額外的毛細(xì)血管提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)、促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)并有助于廢棄物排出。在愈合過(guò)程終止后，毛細(xì)血管通常消退。Lymboussaki, A.“VascularEndothelial Growth Factors and theirReceptors in Embryos,Adults,and in Tumors”學(xué)位論文，赫爾辛基大學(xué)，分子/癌癥生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室及病理科，Haartman Institute,(1999)。血管發(fā)生也在癌細(xì)胞的生長(zhǎng)中起重要作用。已知一旦癌細(xì)胞的群體到達(dá)一定尺寸，直徑大約l_2mm時(shí)，該癌細(xì)胞必須形成血液供給以使腫瘤生長(zhǎng)得更大，因?yàn)閿U(kuò)散將不足以向該癌細(xì)胞提供足夠氧氣和營(yíng)養(yǎng)。因此，抑制血管發(fā)生被期待用于減慢或停止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。受體酪氨酸激酶(RTK)是跨膜多肽，其調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化并重塑和再生成人組織。Mustonen, T.等人，T.Cell Biology 129,895-898 (1995) ；vander Geer, P.等人Ann Rev.Cell Biol.10, 251-337 (1994)。稱作生長(zhǎng)因子或細(xì)胞因子的多肽配體已知激活RTK0 RTK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括配體結(jié)合和導(dǎo)致其二聚作用的所述受體的胞外域中的構(gòu)象移位。Lymboussaki,A.“Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors inEmbryos, Adults, and in Tumors”學(xué)位論文,赫爾辛基大學(xué),分子/癌癥生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室及病理科，Haartman Institute, (1999) ；Ullrich, A.等人，Cell 61,203-212(1990)。所述配體與RTK的結(jié)合導(dǎo)致受體在特定酪氨酸殘基的轉(zhuǎn)磷酸化，隨后負(fù)責(zé)磷酸化細(xì)胞質(zhì)底物的催化域活化。RTK的兩個(gè)亞家族對(duì)血管內(nèi)皮具有特異性。這些包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)亞家族和 Tie 受體亞家族。III 類(lèi) RTK 包括 VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3。Shibuya,M.等人，Oncogene 5,519-525(1990) ；Terman, B.等人，Oncogene 6,1677-1683(1991)；Aprelikova, 0.等人，Cancer Res.52, 746-748 (1992)。VEGF亞家族的成員已被描述為能夠誘導(dǎo)血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞增殖并進(jìn)一步被鑒定為血管發(fā)生和血管生成的主要誘導(dǎo)物。Ferrara, N.等人，Endocrinol.Rev.18,
4-25(1997)。VEGF 已知特異性結(jié)合至 RTK，其包括 VEGFR-1 和 VEGFR-2。DeVries,
C.等人，Science255,989-991 (1992) ；Quinn, T.等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.90，7533-7537(1993)。VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖并誘導(dǎo)體內(nèi)和體外的血管發(fā)生。Connolly, D.等人， T.Biol.Chem.264, 20017-20024 (1989) ；Connolly, D.等人，T.Clin.1nvest.84,1470-1478(1989) ；Ferrara, N.等人，Endocrin0.Rew.18,4-25(1997) ；Leung,
D.等人，Science246，1306-1309 (1989) ；Plouet, J.等人，EMBO T 8，3801-3806 (1989)。因?yàn)橐阎馨l(fā)生對(duì)癌癥的生長(zhǎng)非常關(guān)鍵且由VEGF和VEGF-RTK控制，所以已進(jìn)行大量努力去開(kāi)發(fā)作為VEGF-RTK拮抗劑的治療劑，以藉此抑制和減緩血管發(fā)生，并有希望干擾或停止腫瘤增殖。磷脂-和鈣-依賴性蛋白激酶C以許多形式存在于細(xì)胞中并參與多種基礎(chǔ)過(guò)程例如信號(hào)傳遞、增殖和分化，以及還如激素和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。該酶的活化受到受體介導(dǎo)的細(xì)胞膜的磷脂的水解影響或者受與某些促進(jìn)翻轉(zhuǎn)(turnout)的活性物質(zhì)直接相互作用的影響?？赏ㄟ^(guò)修飾蛋白激酶C(作為一種信號(hào)遞質(zhì))的活性來(lái)實(shí)質(zhì)上影響細(xì)胞對(duì)受體介導(dǎo)的信號(hào)傳遞的敏感性。能夠影響蛋白激酶C的活性的化合物可用作腫瘤抑制劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)和抗菌活性成分，甚至可具有作為抗動(dòng)脈粥樣硬化以及抗心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的藥劑的作用。費(fèi)城染色體是慢性髓性白血病(CML)的標(biāo)志，其攜帶一個(gè)含有BCR基因的N-端外顯子和ABL基因主要的C端部分(外顯子2-11)的雜合基因。該基因編碼210 kD的蛋白，即p210 Bcr-Abl，其中Abl序列含有Abl酪氨酸激酶域，其在野生型c-Abl中受到緊密調(diào)節(jié)，但在Bcr-Abl融合蛋白中被組成性激活。這種失控的酪氨酸激酶與導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化及不受控的增殖的多個(gè)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相互作用(Lugo等人，Science 247，1079，1990)。也已鑒定了 Bcr-Abl蛋白的突變形式。Bcr-Abl突變形式的詳細(xì)綜述已出版(Cowan-Jones等人，Mini Reviews in Medicinal Chemistry, 2004,4285-299)。能夠影響 Abl、特別是其突變形式的活性的化合物可用作腫瘤抑制劑。發(fā)明概沭本發(fā)明提供式I的化合物，它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其藥學(xué)可接受的鹽:
權(quán)利要求
1.式I的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X1為N且X2為CR2，X3為CR3且X4為CR4。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中X2為N且X1為CR1，X3為CR3且X4為CR4。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X3為N且X1為CR1，X2為CR2且X4為CR4。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X4為N且X1為CR1，X2為N且X3為CR3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中X1為N且X2為CR2，X3為N且X4為CR4。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中: X1表示CR1 ； X2表示CR2 ； X3表示CR3 ;且X4表示CR4。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Y選自四氫吡喃、二噁烷、二氧戊環(huán)、二氫-2H-吡喃、四氫呋喃、二氫-2H-吡喃-4(3H)-酮、5-亞甲基四氫-2H-吡喃-4-醇、3，4- 二氫-2H-吡喃-4-醇和2H-吡喃-4 (3H)-酮，其中每個(gè)所述Y基團(tuán)獨(dú)立地被R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中至少一個(gè)取代。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中R5選自吡唆、吡嗪、嘧唆、三嗪和噻唑，其中每個(gè)所述R5基團(tuán)被一至三個(gè)選自R18、R19和R2q的取代基取代。
10.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中R7表示H、三氟甲基、三氟乙基、D、氟、甲基或乙基。
11.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8 或 9 的化合物，其中 R8、R9、R1C1、R11、R12、R13、R14 和 R15 獨(dú)立地選自H、羥基、D、羥基甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亞乙基、氧代、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基、氰基和氰基甲基；或者，R8、R9、R1Q、Rn、R12、R13、R14和R15中的任意兩個(gè)與它們連接的碳原子可共同形成C3_8-環(huán)烷基或C3_8-雜環(huán)烷基。
12.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物，其中R18、R19和R2ci獨(dú)立地選自H、苯基、卩比唆、噻唑、喃唆、卩比嗪、咕嗪、氨基、氰基、齒素、C3_6-環(huán)烷基或C3_6-雜環(huán)烷基和Cu-烷基，其中所述苯基、吡啶、噻唑、嘧啶、吡嗪、噠嗪、氨基、C3_8-環(huán)烷基或C3_6-雜環(huán)烷基和CV4-烷基進(jìn)一步被R21、R22和R23中至少一個(gè)取代；且 R21、R22和R23獨(dú)立地選自鹵素、Cp4-烷基、羥基、氨基、CN、NO2、H、C00H、CONH-C1^4烷基、CO-NH-C3^4-支鏈烷基、OCh-烷基和OCh2-鹵代烷基。
13.權(quán)利要求1的化合物，其為式IA或IB:
14.權(quán)利要求13的化合物，其中Z1為N，或Z1為C-Y，其中Y為H、F或CN。
15.權(quán)利要求13或14的化合物，其中R2tl為H或NH2。
16.權(quán)利要求13或14或15的化合物，其中R3°為H。
17.權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar為未取代的苯基或者Ar為2-氟苯基或2，6-二氟苯基，其任選地被一或兩個(gè)選自下述的另外的基團(tuán)取代滷素、C1^4烷基、CV4烷氧基、CV4鹵代烷基、CN、CONR2、0H、-NRC (O) R、羥基取代的C^4烷基、二羥基取代的Ch烷基、-S02R、-SR或式-(CH2)1^-OR的基團(tuán)，或者兩個(gè)這樣的基團(tuán)可連接在一起以形成與Ar稠合且含有最多2個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的5-6元任選取代的環(huán)； 其中每個(gè)R獨(dú)立地為H或Cy烷基，且其中在相同或相鄰連接的原子上的兩個(gè)R可連接在一起以形成含有最多2個(gè)選自N、0和S的雜原子作為環(huán)原子的5-6元環(huán)。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1Q、Rn、R12、R13、R14和R15中的至少兩個(gè)選自_0Η、ΝΗ2、Me 和 Et 。
19.權(quán)利要求13的化合物，其為式IA，或IB’的化合物:
20.權(quán)利要求19的化合物，其具有下式:
21.式II的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，
22.權(quán)利要求21的化合物，其中: Y表示四氫吡喃或二氫吡喃，其中每個(gè)所述Y基團(tuán)被R7、R8HR1 W3、R14和R15中的至少一個(gè)取代； R7選自甲基、H、D和三氟甲基；且 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、羥基、D、羥基-甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亞乙基、氧代、氰基、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基和氰基-甲基；或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的任意兩個(gè)與它們所連接的碳原子可共同形成C3_8-環(huán)烷基或C3_8-雜環(huán)烷基。
23.權(quán)利要求21或22的化合物，其中Y表示四氫吡喃。
24.權(quán)利要求21或22的化合物，其中Y表示二氫吡喃。
25.權(quán)利要求21-24中任一項(xiàng)的化合物，其中: R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、羥基、D、羥基-甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亞乙基、氧代、氰基、羥甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基和氰基-甲基；或者，R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15中的任意兩個(gè)與它們所連接的碳原子可共同形成C3_8-環(huán)烷基或C3_8-雜環(huán)烷基。
26.權(quán)利要求21-25中任一項(xiàng)的化合物，其中:R5選自噻唑、吡啶、嘧啶、三嗪和吡嗪，其中每個(gè)所述R5基團(tuán)被一至三個(gè)選自R18、R19和R20的取代基取代； R18、R19和R2q獨(dú)立地選自H、苯基、卩比唆、噻唑、喃唆、咕嗪、卩比嗪、氨基、氰基、齒素、C3_6環(huán)烷基、C3_6雜環(huán)烷基和CV4-烷基，其中所述芳基、雜芳基和烷基基團(tuán)進(jìn)一步被R21、R22和R23中的至少一個(gè)取代；且 R21、R22和R23獨(dú)立地選自鹵素、Cp4-烷基、羥基、氨基、CN、NO2、H、C00H、CONH-C1^4烷基、CO-NH-C3^6-支鏈烷基、OCh-烷基和0(^_4-鹵代烷基。
27.權(quán)利要求21的化合物，其中: Y表示四氫呋喃或二氫-2H-吡喃-4 (3H)-酮，其中每個(gè)Y基團(tuán)被R7、R8、R9、Rltl、R11、R12、R13> R14和R15中的至少一個(gè)取代； R7選自甲基、H、D和三氟甲基；且 R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、羥基、D、羥基甲基、Cl、氯甲基、F、甲基、乙基、氨基、亞乙基、氰基、羥基甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙烯基、乙炔基和氰基甲基；或者，R8> R9> R10> R11、R12、R13、R14和R15中的任意兩個(gè)與它們所連接的碳原子可共同形成C3_8-環(huán)烷基基團(tuán)或C3_8-雜環(huán)烷基。
28.權(quán)利要求21或27的化合物，其中: R5選自噻唑、吡啶、嘧啶、三嗪和吡嗪，其中每個(gè)所述R5基團(tuán)被一至三個(gè)選自R18、R19和R20的取代基取代； R18、R19和R2q獨(dú)立地選自H、苯基、卩比唆、噻唑、喃唆、咕嗪、卩比嗪、氨基、氰基、齒素、C3_8環(huán)烷基、C3_8雜環(huán)烷基和CV4-烷基，其中所述芳基、雜芳基和烷基基團(tuán)進(jìn)一步被R21、R22和R23中的至少一個(gè)取代；且 R21、R22和R23獨(dú)立地選自鹵素、Cp4-烷基、羥基、氨基、CN、NO2、H、C00H、CONH-C1^4烷基、CO-NH-C3^6-支鏈烷基、OCh-烷基和0(^_4-鹵代烷基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其選自表I中的化合物1-356。
30.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述藥物組合物還包含用于治療癌癥的另外的試劑。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述另外的試劑選自伊立替康、托泊替康、吉西他濱、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、柔紅霉素、PI3激酶抑制劑、mTOR抑制劑、DNA合成抑制劑、亞葉酸、卡鉬、順鉬、紫杉烷類(lèi)、替扎他濱、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春花生物堿類(lèi)、伊馬替尼(格列衛(wèi))、蒽環(huán)類(lèi)、利妥昔單抗和曲妥珠單抗。
33.通過(guò)調(diào)節(jié)原病毒整合的Maloney激酶(PM激酶)、GSK3、PKC、KDR、PDGFRa、FGFR3、FLT3或cABL活性來(lái)治療病癥的方法，其包括向有這樣的治療需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求30的藥物組合物。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述病癥選自肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌或者結(jié)腸癌、黑素瘤、髓樣白血病、多發(fā)性骨髓瘤和紅白血病、絨毛狀結(jié)腸腺癌和骨肉瘤。
35.權(quán)利要求33的方法，其中所述病癥為選自克羅恩病、炎性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性炎性疾病的自身免疫性疾病。
36.權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療癌癥或自身免疫性疾病。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中所述癌癥選自肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌或者結(jié)腸癌、黑素瘤、髓樣白血病、多發(fā)性骨髓瘤和紅白血病、絨毛狀結(jié)腸腺癌和骨肉瘤。
38.權(quán)利要求36的化合物，其中所述自身免疫性疾病選自克羅恩病、炎性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性炎性疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供如本文所描述的式(I)的化合物；或其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還提供包含式I的化合物的制劑，及使用這樣的化合物來(lái)治療由原病毒整合的Maloney激酶(PIM激酶)、GSK3、PKC、KDR、PDGFRa、FGFR3、FLT3或cABL介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。
文檔編號(hào)C07D491/04GK103080106SQ201180033542
公開(kāi)日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者M·比爾熱, Y·丁, W·韓, M·林德瓦爾, G·A·尼西古其, A·里科, A·史密斯, H·塔納, 萬(wàn)里鳳 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司