專利名稱：制備芳基取代的烯屬胺的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改進(jìn)的制備芳基取代的烯屬胺如(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺和(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-甲氧基吡啶)基]_4_戊烯-2-胺的方法和在所述方法中使用的新中間體。
背景技術(shù)：
芳基取代的烯屬胺可用作神經(jīng)元煙堿性受體激動(dòng)劑，尤其是用作α-4/β -2 ( α 4 β 2)-神經(jīng)元煙堿性受體激動(dòng)劑。這些化合物被認(rèn)為可用于治療和預(yù)防與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)相關(guān)的障礙。這種障礙的實(shí)例例如為阿爾茨海默病、早老性癡呆(pre-seniledementia)(早發(fā)型阿爾茨海默病)、阿爾茨海默型癡呆、包括注意力缺陷伴多動(dòng)癥的注意缺陷障礙、精神分裂癥、輕度認(rèn)知缺損、年齡相關(guān)的記憶缺損、在精神分裂癥中的認(rèn)知功能障礙和疼痛。芳基取代的烯屬胺的制備描述于美國(guó)專利6，603，011,6, 958，399、6，274，606、6，979，695,6, 432，954 以及 PCT W02006/053039 和 W02006/053082 中，將上述的每篇文獻(xiàn)的
全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。(2S)-(4E) -N-甲基_5-[3-(5_異丙氧基吡啶)基]_4_戊烯_2_胺的對(duì)羥基苯甲酸鹽的制備描述于W02006/053082中，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。(2S)-(4E) -N-甲基_5-[3-(5_異丙氧基吡啶)基]_4_戊烯_2_胺的對(duì)羥基苯甲酸鹽的另外的鹽描述 于W02007/134038和美國(guó)專利6，432，954中，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。(2S)-(4E) -N-甲基_5-[3-(5_異丙氧基吡啶)基]_4_戊烯_2_胺的對(duì)羥基苯甲酸鹽的多晶形式描述于W02007/134034中，將其全部?jī)?nèi)容并入本文作為參考。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)描述了制備芳基取代的烯屬胺如(2S)-(4E)_N-甲基_5-[3-(5_異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺和(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-甲氧基吡啶)基]_4_戊烯-2-胺的新方法?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可將數(shù)個(gè)方法步驟改進(jìn)，由此提高數(shù)個(gè)步驟的選擇性、轉(zhuǎn)化率和收率以及整個(gè)方法的收率。此外，縮短了數(shù)個(gè)步驟的反應(yīng)時(shí)間并降低了雜質(zhì)水平。此外，新方法更適于大規(guī)模制造芳基取代的烯屬胺如(2S)-(4E)_N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺和(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-甲氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。新方法被認(rèn)為更加可以擴(kuò)大規(guī)模和可重現(xiàn)，并且在經(jīng)濟(jì)上和環(huán)境上更有利。本申請(qǐng)還描述了制備4-戊烯-2-醇的方法，其包括:在適合的溶劑中，將乙烯基氯化鎂添加至氯化亞銅(I)和氯化鋰的混合物，然后添加環(huán)氧丙烷。在一個(gè)方面，使用的量為相對(duì)于環(huán)氧丙烷0.01摩爾當(dāng)量氯化亞銅(I)和0.02摩爾當(dāng)量氯化鋰。在另一方面，乙烯基氯化鎂的用量為相對(duì)于環(huán)氧丙烷小于或等于1.0摩爾當(dāng)量。本申請(qǐng)描述了制備N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-4-戊烯-2-胺的方法，所述方法包括:制備4-戊烯-2-醇，將4-戊烯-2-醇添加至1.0摩爾當(dāng)量(相對(duì)于環(huán)氧丙烷)對(duì)甲苯磺酰氯在四氫呋喃中的溶液，將所得的對(duì)甲苯磺酸4-戊烯-2-基酯的四氫呋喃溶液添加至40%甲胺水溶液，將所得的N-甲基-4-戊烯-2-胺溶液與一縮二碳酸二叔丁基酯在甲基叔丁基醚中的混合物合并，并將N，N- 二甲基乙二胺添加至N-甲基-4-戊烯-2-胺和N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-4-戊烯-2-胺的反應(yīng)混合物。本申請(qǐng)還描述了制備N-甲基-4-戊烯-2-胺二 -苯甲?；?L-(-)-酒石酸鹽(N-methyl-4-penten-2-amine d1-benzoyl-L-(-)-tartaric acid)的方法，其包括將(L)-(-)-苯甲?；?酒石酸(0.5摩爾當(dāng)量，相對(duì)于N-甲基-4-戊烯-2-胺)溶液添加至N-甲基-4-戊烯-2-胺在有機(jī)溶劑中的溶液。本申請(qǐng)描述了制備芳基取代的烯屬胺如(2S)-(4E)_N-甲基_5-[3-(5_異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺或(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-甲氧基吡啶)基]_4_戊烯-2-胺的方法，所述方法包括:在氮?dú)鈿夥障?，在適合的有機(jī)溶劑中，將(2S)-N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-4-戊烯-2-胺(I摩爾當(dāng)量)和5-溴-3-烷氧基吡啶(1.1摩爾當(dāng)量)與鈀源(0.01摩爾當(dāng)量)、膦配體(0.24摩爾當(dāng)量)和堿(1.5摩爾當(dāng)量)混合，添加水并將化合物加熱至90° C，保持15-25小時(shí)或直到達(dá)到適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化水平，冷卻混合物并添加水和酸，接著在0-70° C攪拌3-8小時(shí)，分離有機(jī)溶劑和酸性水相，接著用有機(jī)溶劑洗滌水相，通過添加堿調(diào)節(jié)水相中的PH，并將產(chǎn)物萃取至有機(jī)相中，接著分離有機(jī)相，并任選地用金屬凈化劑(metal scavenger)或炭(charcoal)處理有機(jī)相。本申請(qǐng)描述的另一方法是根據(jù)本申請(qǐng)所述的操作制備N-甲基-5-[3-(5_異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺，其中催化劑和甲苯在一系列的連續(xù)批次中重復(fù)使用，由此將含鈀的甲苯相保持在反應(yīng)器中并置于氮?dú)鈿夥障拢⑶彝ㄟ^以下方法重復(fù)所述循環(huán):添加N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-4-戊烯-2-胺(I摩爾當(dāng)量)和5-溴-3-烷氧基吡啶(1.1摩爾當(dāng)量)和堿(1.5摩爾當(dāng)量)，接著實(shí)施步驟13)-6)或任選的g)。在所述方法的一個(gè)方面，使用的酸為鹽酸。在所述方法的另一個(gè)方面，使用的堿為胺。在所述方法的另一個(gè)方面，膦配體為單膦或雙膦。在所述方法的另一個(gè)方面，鈀源為Pd(II)絡(luò)合物或Pd(O)絡(luò)合物。 本申請(qǐng)描述了中間體化合物N-甲基-4-戊烯-2-胺半-二-苯甲酰基-L-㈠-酒石酸鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及使用方案I中所示的步驟l_4a制備(2S)_N_(叔丁氧羰基)-N-甲基-4-戊烯-2-胺的方法。方案I
權(quán)利要求
1.制備4-戊烯-2-醇的方法，其包括: 在適合的溶劑中，將乙烯基氯化鎂添加至氯化亞銅(I)和氯化鋰的混合物中，接著添加環(huán)氧丙烷。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所使用的量為相對(duì)于環(huán)氧丙烷0.0l摩爾當(dāng)量氯化亞銅(I)和0.02摩爾當(dāng)量氯化鋰。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述乙烯基氯化鎂的用量為相對(duì)于環(huán)氧丙烷小于或等于1.0摩爾當(dāng)量。
4.制備N-(叔丁氧擬基)-N-甲基-4-戍烯-2-胺的方法，其包括: 權(quán)利要求3的方法，接著: 將4-戊烯-2-醇添加至1.0摩爾當(dāng)量(相對(duì)于環(huán)氧丙烷)對(duì)甲苯磺酰氯在四氫呋喃中的溶液中， 將所得的對(duì)甲苯磺酸4-戊烯-2-基酯的四氫呋喃溶液添加至40%甲胺水溶液中， 將所得的N-甲基-4-戊烯-2-胺溶液與一縮二碳酸二叔丁基酯在甲基叔丁基醚中的混合物合并，以及 將N，N-二甲基乙二胺添加至N-甲基-4-戊烯-2-胺和N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-4-戊烯-2-胺的反應(yīng)混合物中。
5.制備N-甲基-4-戊烯-2-胺二-苯甲酰基-L-(-)-酒石酸的方法，其包括: 將(L)-(-)_苯甲酰基-酒石酸溶液(0.5摩爾當(dāng)量，相對(duì)于N-甲基-4-戊烯-2-胺)添加至N-甲基-4-戊烯-2-胺在有機(jī)溶劑中的溶液中。
6.制備芳基取代的烯屬胺如(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]_4_戊烯-2-胺的方法，其包括: a)在氮?dú)鈿夥障?，在適合的有機(jī)溶劑中，將(2S)-N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-4-戊烯-2-胺(I摩爾當(dāng)量)和5-溴-3-烷氧基吡啶(1.1摩爾當(dāng)量)與鈀源(0.01摩爾當(dāng)量)、膦配體(0.24摩爾當(dāng)量)和堿(1.5摩爾當(dāng)量)混合； b)添加水并加熱所述混合物至90°C，保持15-25小時(shí)或者直到達(dá)到適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化率水平； c)冷卻所述混合物并添加水和酸，接著在0-70°C攪拌3-8小時(shí)； d)分離有機(jī)溶劑和酸性水相，接著用有機(jī)溶劑洗滌所述水相； e)通過添加堿調(diào)節(jié)所述水相的pH，以及 f)將所述產(chǎn)物萃取至有機(jī)相中，接著分離所述有機(jī)相；以及任選地 g)用金屬凈化劑或炭處理所述有機(jī)相。
7.權(quán)利要求1-6中的任一項(xiàng)的制備N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的方法，其中催化劑和甲苯在一系列的連續(xù)批次中重復(fù)使用，由此將含鈀的甲苯相保持在反應(yīng)器中并置于氮?dú)鈿夥障拢⑶彝ㄟ^以下方法重復(fù)所述循環(huán):添加N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-4-戊烯-2-胺(I摩爾當(dāng)量)和5-溴-3-烷氧基吡啶(1.1摩爾當(dāng)量)和堿(1.5摩爾當(dāng)量)，接著實(shí)施步驟13)-6)或者任選實(shí)施步驟g)。
8.權(quán)利要求6或7的方法，其中所述酸為鹽酸。
9.權(quán)利要求6或7的方法，其中所述堿為胺。
10.權(quán)利要求7或8的方法，其中所述配體為單膦或雙膦。
11.權(quán)利要求8或9的方法，其中所述鈀源為Pd(II)絡(luò)合物或Pd(O)絡(luò)合物。
12.化合物N-甲基-4-戊烯-2-胺半- 二-苯甲?；?L-(-)-酒石酸鹽。
全文摘要
用于制備芳基取代的烯屬胺如(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺和(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-甲氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的改進(jìn)的方法和在所述方法中使用的新中間體。
文檔編號(hào)C07D213/65GK103180277SQ201180036304
公開日2013年6月26日 申請(qǐng)日期2011年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月20日
發(fā)明者G.M.達(dá)爾, J.吉納斯, T.拉蒂萊因恩, P.O.賴伯格, J.赫爾斯特龍, N.瓦爾斯特龍, T.維恩曼 申請(qǐng)人:塔格塞普特股份有限公司