專利名稱：單獨(dú)的和與PDE5抑制劑相組合的sGC刺激劑、sGC活化劑用于治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的用途的制作方法
單獨(dú)的和與PDE5抑制劑相組合的sGC刺激劑、sGC活化劑用于治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的用途單獨(dú)的或與TOE5抑制劑相組合的sGC刺激劑、sGC活化劑用于預(yù)防和治療纖維化疾病(諸如系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病和伴隨的內(nèi)臟器官纖維化)的用途。
背景技術(shù)：
系統(tǒng)性硬化癥
系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的發(fā)病機(jī)制仍然不明且難以理解。但是，硬皮病是一種非遺傳性的、非傳染性的疾病，被視作自身免疫病。SSc具有由細(xì)胞外基質(zhì)在真皮中的過度沉積觸發(fā)的多種癥狀，所述過度沉積造成皮膚纖維化。在晚期階段，SSc的特征在于影響其它內(nèi)臟器官(如腸、肺或腎)的進(jìn)行性組織纖維化。因此，硬皮病是也包括例如肺纖維化、腎纖維化、心臟、腸或血管的纖維化在內(nèi)的疾病的標(biāo)志。有人認(rèn)為，炎癥、自身免疫性病癥或血管損傷會(huì)活化成纖維細(xì)胞。纖維增生(Fibroproliferation)伴有過度的細(xì)胞外基質(zhì)生產(chǎn)(由I型膠原控制)，導(dǎo)致進(jìn)行性組織纖維化，所述進(jìn)行性組織纖維化可以在具有末期SSc的患者中造成終末器官衰竭和導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率(Harris等人2005-Kellef s Textbook ofRhematology 第 7 版.Elsevier Saunders, Philadelphia PA)。仍然不可得到系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的對(duì)因治療，現(xiàn)有的療法是基于皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤對(duì)免疫系統(tǒng)的 抑制。最近，正在研究用作免疫抑制劑和SSc的抗纖維化劑的激酶抑制劑，但是在SSc患者中的耐受性是有限的(Khanna和Denton 2010-Best.Pract. Res. Cl in. Rheumatol. 24:387-400, Ong 和 Denton 2010-Curr. Opin.Rheumatol. 22:264-272，Spiera 2011-Ann. Rheum. Dis. Epub Mar 2011)。這些以單獨(dú)治療或聯(lián)合治療為基礎(chǔ)的療法具有有限的效力，且表現(xiàn)出相當(dāng)大的副作用。因此，迫切需要有效的且安全的SSc替代治療選擇。cGMP的抗纖維化作用
環(huán)核苷酸，即環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)在數(shù)十年前被發(fā)現(xiàn)，且代表細(xì)胞內(nèi)的最重要的第二信使通路之一。非常確定的是，細(xì)胞內(nèi)的cGMP庫的調(diào)節(jié)對(duì)生理學(xué)和病理生理學(xué)具有重要影響,且是藥理學(xué)干預(yù)的一個(gè)基本原理(Evgenov等人2006-Nat. Rev.Drug. Discov. 5 (9) :755-768)。除了心血管、肺或中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的治療以外，大量證據(jù)表明，cGMP的增加對(duì)于泌尿?qū)W病癥而言也是一種非常有效的治療選擇(Sandner等人 2009-Handbook Exper. Pharmacol. 191:507-531)。PDE5 抑制劑是用于治療勃起功能障礙(ED)的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但是TOE5抑制劑被證實(shí)可用于治療具有征候的BPH，所述BPH的特征在于膀胱過度活動(dòng)癥(OAB)和下泌尿道征狀(LUTS) (Porst等人2008-Curr. Urol.Rep. 9:295-301 ; McVary等人2007-J. Urol. 177:1071-1077，J Urol. 177:1401-1407，Kaplan 和 Gonzalez. 2007-Rev. Urol. 9:73-77)。尚未理解伐地那非(sGC 刺激劑和 sGC活化劑)的抗纖維化作用。存在一些關(guān)于氧化亞氮的抗纖維化作用的描述，所述作用據(jù)推測(cè)是由在其它器官中的cGMP介導(dǎo)，并且TOE5抑制劑或鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑已經(jīng)分別在陰莖纖維化(陰莖纖維性海綿體炎)(Ferrini等人2006-B. J. Urol. 97:625-633)和肝纖維化(Knorr 等人 2008-Arzneimittelforschung 58:71-80)中表現(xiàn)出效力。不知道NO/cGMP系統(tǒng)是否涉入SSc中以及cGMP增加是否會(huì)提供該疾病的一種治療選擇。我們假設(shè)，獨(dú)立于內(nèi)源性NO/cGMP生產(chǎn)，sGC刺激劑和活化劑可能是系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的一種有效治療選擇。因此，我們?cè)隗w外和在SSc動(dòng)物模型體內(nèi)研究了 sGC刺激劑和sGC活化劑，即根據(jù)下式化合物的實(shí)施例2權(quán)利要求
1.用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的根據(jù)式(I)至(27)的化合物
2.用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的根據(jù)式(I)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(27)的化合物。
3.用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的、與至少ー種選自下組的TOE5抑制劑相組合的至少ー種根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的化合物 他達(dá)拉非((6R, 12aR)-2, 3,6, 7，12，12a_六氫-2-甲基-6_(3，4-亞甲基-ニ氧基苯基)吡嗪并(1-,2-:1,6)吡啶并(3, 4-b)吲哚-1，4-ニ酮)、伐地那非(2-(2-こ氧基-5-(4-こ基哌嗪-1-基-1-磺?；?苯基)-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并(5，1-f) (1,2,4)三嗪-4-酮)、西地那非(3-[2_こ氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基-苯基]-7-甲基-9-丙基-2，4，7，8-四氮雜ニ環(huán)[4. 3. 0]壬-3，8，10-三烯-5-酮)、烏地那非5_[2_丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基こ基酰氨基磺?；?苯基]-甲基-3-丙基-1，6- ニ氫-7H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-7-酮、達(dá)生他非7-(3-溴-4-甲氧基芐基)-1-こ基-8-[ [ (1，2) -2-羥基環(huán)戊基]氨基]-3- (2-羥こ基)-3，7- ニ氫-1-嘌呤-2，6- ニ酮、阿伐那非4- {[ (3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、米羅那非、羅地那非、UK 369. 003.UK 371. 800,Surface Logix 的W似、LAS 34179三唑并[1，2-]黃嘌呤、6-甲基-4-丙基-2-[2-丙氧基-5-(4-甲基哌嗪子基)磺酰基]苯基或鹽、水合物或所述鹽的水合物。
4.用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)的、與西地那非或伐地那非相組合的至少ー種根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的化合物，所述化合物用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、彌散性系統(tǒng)性硬化癥(dSSc)、局限性系統(tǒng)性硬化癥(ISSc)、重疊型系統(tǒng)性硬化癥、未分化型系統(tǒng)性硬化癥、無皮膚硬化的系統(tǒng)性硬化癥、皮膚纖維化、硬皮病、腎源性纖維化皮膚病(NFD)、腎源性系統(tǒng)性纖維化(NSF)、瘢痕疙瘩形成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的化合物，所述化合物用于預(yù)防和/或治療伴隨系統(tǒng)性硬化癥SSc的內(nèi)臟器官，包括腸、肺、腎和血管的纖維化。
7.用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥SSc的根據(jù)式3、4、6和/或7所述的化合物。
8.用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥SSc的、與伐地那非或西地那非相組合的至少ー種根據(jù)式3、4、6和/或7的化合物。
9.用于生產(chǎn)預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)所用的藥物的用途，所述藥物包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的化合物。
10.用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、彌散性系統(tǒng)性硬化癥(dSSc)、局限性系統(tǒng)性硬化癥(ISSc)、重疊型系統(tǒng)性硬化癥、未分化型系統(tǒng)性硬化癥、無皮膚硬化的系統(tǒng)性硬化癥、皮膚纖維化、硬皮病、腎源性纖維化皮膚病(NFD)、瘢痕疙瘩形成，所述藥物包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的化合物。
11.用于生產(chǎn)藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防和/或治療伴隨系統(tǒng)性硬化癥SSc的內(nèi)臟器官，包括腸、肺、腎和血管的纖維化，所述藥物包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的化合物。
12.藥物制劑，所述藥物制劑包含根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的至少ー種化合物或ー種組合，所述藥物制劑用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)。
13.藥物制劑，所述藥物制劑包含根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的至少ー種化合物或ー種組合，所述藥物制劑用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、彌散性系統(tǒng)性硬化癥(dSSc)、局限性系統(tǒng)性硬化癥(ISSc)、重疊型系統(tǒng)性硬化癥、未分化型系統(tǒng)性硬化癥、無皮膚硬化的系統(tǒng)性硬化癥、皮膚纖維化、硬皮病、腎源性纖維化皮膚病(NFD)、瘢痕疙瘩形成。
14.藥物制劑，所述藥物制劑包含根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的至少ー種化合物或ー種組合，所述藥物制劑用于預(yù)防和/或治療伴隨系統(tǒng)性硬化癥SSc的內(nèi)臟器官，包括腸、肺、腎和血管的纖維化。
15.試劑盒，所述試劑盒包含至少ー種根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的sGC刺激劑和/或活化劑或根據(jù)權(quán)利要求3-4所述的組合，所述試劑盒用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的試劑盒，所述試劑盒用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性硬化癥(SSc)、彌散性系統(tǒng)性硬化癥(dSSc)、局限性系統(tǒng)性硬化癥(ISSc)、重疊型系統(tǒng)性硬化癥、未分化型系統(tǒng)性硬化癥、無皮膚硬化的系統(tǒng)性硬化癥、皮膚纖維化、硬皮病、腎源性纖維化皮膚病(NFD)、瘢痕疙瘩形成。
17.根據(jù)權(quán)利要求13和14所述的試劑盒，所述試劑盒用于預(yù)防和/或治療伴隨系統(tǒng)性硬化癥SSc的內(nèi)臟器官，包括腸、肺、腎和血管的纖維化。
全文摘要
單獨(dú)的或與PDE5抑制劑相組合的sGC刺激劑、sGC活化劑用于預(yù)防和治療纖維化疾病(諸如系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病和伴隨的內(nèi)臟器官纖維化)的用途。
文檔編號(hào)C07D471/04GK103038232SQ201180036565
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2011年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月26日
發(fā)明者C.希爾特-迪特里希, P.桑德納, J-P.施塔施, A.克諾爾, G.馮德根費(fèi)爾德, M.哈恩, M.福爾曼 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司