專利名稱：泛醇基二十二碳六烯酸酯及其治療和預防心血管疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有特殊性質(zhì)的二十ニ碳六烯酸(DHA)與泛醇的單酯，尤其用作治療和預防心血管疾病的藥物。
背景技術(shù)：
Q-3系列的多不飽和脂肪酸(特別是二十ニ碳六烯酸)在治療某些心血管疾病和調(diào)控相應(yīng)的危險因素中的潛在用途是眾所周知的。特別地，它們在高脂血癥、高膽固醇血癥和高血壓癥中的治療是眾所周知的。在罹患心肌梗死的患者身上采用含有高濃度DHAこ酷的制劑進行的臨床試驗通過降低死亡率(特別是猝死)來顯示其有效性。這些結(jié)果部分歸因于對心室心肌細胞的細胞膜的穩(wěn)定作用，所述穩(wěn)定作用在罹患梗死的患者當中或者在再造這種病況的實驗模型中，在缺血性心肌細胞的存在下，預防出現(xiàn)惡性心律失常。此外，根據(jù)專利申請W02004/047835可知，DHAこ酯能夠用于預防心房纖維性顫動。另外，W02007/147899描述某些DHA酷的制備和用途，特別是特定DHA酷，吡啶-3-基甲基二十ニ碳六烯酸(DHA煙醇酷)的藥理作用。然而，令人驚訝地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)DHA與泛醇的特定單酯在治療心血管疾病中具有特別有利的性能。泛醇是泛酸(更通常被稱為維生素B5)的醇類類似物。在人體中，泛醇被轉(zhuǎn)化成泛酸，然后泛酸成為化合物“輔酶A”的一大部分，所述輔酶A在細胞代謝中具有特別意義。誠然，它參與脂類、碳水化合物和蛋白質(zhì)的代謝。泛醇還參與腎上腺的こ酰膽堿和類固醇的形成。它還干預異物解毒和對抗感染。令人驚訝地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與其他的DHA酷相比，并且特別是與泛醇和DHA的ニ酷相比，對豬施用下式的泛醇基二十ニ碳六烯酸酯
權(quán)利要求
1.下式的二十二碳六烯酸與泛醇的酯
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酯，其具有下式A
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的酯，其用作藥物。
4.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的酯和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的酯或根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其用于預防和/或治療心血管疾病，所述心血管疾病選自心房和/或心室心律失常、心動過速和/或纖維性顫動；其用于預防和/或治療由心肌細胞中電傳導的缺陷表示的疾??；其用于預防和/或治療針對心血管疾病的多種危險因素，所述危險因素選自高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高血壓癥，特別是難治的動脈高血壓癥、高脂血癥、血脂異常，有利地是混合性血脂異常；或者用于主要或次要預防和/或治療衍生自心房和/或心室心律失常、心動過速、纖維性顫動和/或由心肌梗死，有利地是猝死，誘發(fā)的電傳導缺陷的心血管疾病，和梗死后治療。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的酯，其用于預防和/或治療心房纖維性顫動。
7.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的酯的方法，其包括以下步驟 a)通過O-保護基，有利地通過三甲基氯硅烷，選擇性保護泛醇或D-泛醇的兩個OH官能團， b)在1_[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1H-咪唑和N，N- 二甲基吡啶-4-胺的存在下，通過DHA酯化未保護的OH官能團， c)兩個已保護的OH官能團的脫保護。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式的泛醇基二十二碳六烯酸酯本發(fā)明還涉及用于制備所述泛醇基二十二碳六烯酸酯的方法和包含所述泛醇基二十二碳六烯酸酯的藥物組合物和所述泛醇基二十二碳六烯酸酯在治療或預防心血管疾病，特別是心房纖維性顫動中的用途。
文檔編號C07C235/08GK103025707SQ201180036873
公開日2013年4月3日 申請日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月11日
發(fā)明者F·朗圖瓦納-亞當, R·萊蒂安娜, E·都彭-帕斯萊涅 申請人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司