專利名稱：苯烷基胺衍生物、包含所述苯烷基胺衍生物的藥物組合物及其在治療中的用途的制作方法
苯烷基胺衍生物、包含所述苯烷基胺衍生物的藥物組合物
及其在治療中的用途
背景技術：
本發(fā)明涉及苯烷基胺衍生物，包含這種苯烷基胺衍生物的藥物組合物，及這種苯烷基胺衍生物用于治療目的的用途。該苯烷基胺衍生物為GlyTl抑制劑。在人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，谷氨酸能途徑的功能障礙會引起多種疾病狀態(tài)，包括但不限于精神分裂癥、認知缺陷、癡呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿爾茨海默病(Alzheimer disease)和雙相性精神障礙。在動物模型中的大量研究有助于支持精神分裂癥的NMDA功能減退假設。NMDA受體功能可以通過改變輔助激動劑(co-agonist)甘氨酸的利用度(availability)進行調(diào)節(jié)。這種方法具有維持NMDA受體的活性依賴性活化的重要優(yōu)勢，因為在谷氨酸不存在時，甘氨酸突觸濃度的增加將不會產(chǎn)生NMDA受體的活化。由于突觸谷氨酸水平是通過高親和力轉(zhuǎn)運機制嚴格維持的，因此甘氨酸位點活化的增加將會只提高活化突觸的NMDA組分。兩種特異性甘氨酸轉(zhuǎn)運體(glycine transporters)即GlyTl和GlyT2已經(jīng)被鑒定出來，并且顯示屬于神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體的Na/Cl依賴性家族，所述神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運體包括?；撬?、Y-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、單胺和孤兒轉(zhuǎn)運體。GlyTl和GlyT2已經(jīng)從不同的物種中分離出來并且顯示在氨基酸水平上只具有50%同一性。它們在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中也具有不同的表達模式，其中GlyT2在脊髓、腦干和小腦中表達，而GlyTl在這些區(qū)域以及前腦部位例如皮質(zhì)、海馬、隔膜和丘腦中存在。在細胞水平上，據(jù)報道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神經(jīng)末梢表達，而GlyTl似乎優(yōu)先由神經(jīng)膠質(zhì)細胞表達。這些表達研究導致提出了 GlyT2主要負責甘氨酸能突觸部位的甘氨酸攝取，而GlyTl參與監(jiān)控NMDA受體表達突觸附近的甘氨酸濃 度。在大鼠中的最新功能研究表明，用強效抑制劑(N-[3-(4’_氟苯基)-3-(4’ -苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻斷GlyTl能增強大鼠的NMDA受體活性和NMDA受體依賴性長期增強作用。分子克隆技術進一步揭示出GlyTl三種變異體的存在，該三種變異體被稱為GlyT-la、GlyT-lb和GlyT-lc，其每一種都顯示出在大腦及周圍組織中的獨特分布。這些變異體是由于差別剪接和外顯子使用而產(chǎn)生的，并且在其N-末端區(qū)有所不同。根據(jù)臨床報道，GlyTl在前腦區(qū)域中的生理作用顯示出GlyTl抑制劑肌氨酸在改善精神分裂癥患者的癥狀方面的有益效果，其提出選擇性GlyTl抑制劑代表了一類新的抗精神病藥物。甘氨酸轉(zhuǎn)運體抑制劑在本領域中是已知的，其例如:
權利要求
1.式(I)的苯烷基胺衍生物或其生理上耐受的鹽
2.如權利要求1所述的化合物，其中-Y-A2-X1-在主鏈中包含至少2、3或4個原子。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中R1為C1-C6烷基、C3-C12環(huán)烷基-C1-C4烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、二 -C1-C6烷基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷氧基羰基氨基-C1-C4烷基、C1-C6烷基氨基羰基氨基-C1-C4烷基、C6 -C12芳基-C1-C4烷基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C6烯基、任選取代的C6-C12芳基、羥基、C1-C6烷基氨基、(鹵代C1-C6烷基)氨基、二 -C1-C6烷基氨基或任選取代的C3-C12雜環(huán)基。
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中W為-NR8-并且Y為鍵，或W為鍵且Y為-NR9。
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中A1為鍵。
6.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中A1為C1-C4亞烷基且W為-NR8-。
7.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中A2為C1-C4亞烷基。
8.如權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中A2為選自亞苯-1，4-基與亞苯-1，3-基的C6-C12亞芳基，或選自亞吡啶-2，5-基與亞吡啶-2，4-基的C6-C12亞雜芳基。
9.如權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中X1為-O-或-NR11，或X1為任選取代的C1-C4亞烷基且A2為鍵，或X1為任選取代的C2-C4亞炔基且A2為鍵。
10.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-為R1-S (O) 2-NH-A2-X-, R1-NH-S (O) ^A2-X1-, R1-C (O) -NH-A2-X1-或 R1-NH-C (O) -A2-X1^
11.如權利要求ι- ο中任一項所述的化合物，其具有下式之一
12.如權利要求1-11中任一項所述的化合物，其中R2為氫或鹵素。
13.如權利要求11或12所述的化合物，其具有下式之一
14.如權利要求1-13中任一項所述的化合物，其中R3為氫。
15.如權利要求1-14中任一項所述的化合物，其中X2為CR12aR1'
16.如權利要求1-15中任一項所述的化合物，其中X3為鍵。
17.如權利要求1-16中任一項所述的化合物，其中R12a為氫或C1-C6烷基，并且R12b為氫或C1-C6燒基。
18.如權利要求1-16中任一項所述的化合物，其中R12a和R12b—起為任選取代的C1-C4亞烷基。
19.如權利要求1-18中任一項所述的化合物，其中R5為任選取代的芳基或任選取代的C3-C12環(huán)燒基。
20.如權利要求19所述的化合物，其具有下式
21.如權利要求1-20中任一項所述的化合物，其中Y1為鍵且Y2為>CR15aR15b。
22.如權利要求1-20中任一項所述的化合物，其中Y1為鍵且Y2為鍵。
23.如權利要求1-22中任一項所述的化合物，其中R4a為氫、C1-C6烷基、C3-C12環(huán)烷基-C1-C4 燒基、1 代 C1-C4 燒基、氛基-C1-C4 燒基、CH2CN、C6-C12 芳基-C1-C4 燒基、C3-C12 環(huán)烷基、-CHO、C1-C4烷基羰基、(鹵代C1-C4烷基)羰基、C6-C12芳基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C6-C12芳氧基羰基、-C (=NH) NH2、-C (=NH) NHCN、C「C6烷基磺?；被?、-NO或C3-C12雜環(huán)基。
24.如權利要求1-22中任一項所述的化合物，其中R4a、R3一起為任選取代的C1-C4亞燒基。
25.如權利要求1-22中任一項所述的化合物，其中R4a、R14a—起為任選取代的C1-C4亞燒基。
26.如權利要求25所述的化合物，其中R14b為氫。
27.如權利要求1-26中任一項所述的化合物，其中R4b為氫或C1-C6烷基。
28.如權利要求1-22中任一項所述的化合物，其中R4a、R4b一起為任選取代的C1-C6亞烷基，其中C1-C4亞烷基的一個-CH2-可被氧原子置換。
29.如權利要求1 -28中任一項所述的化合物，其中R15a為氫且R15b為氫。
30.如權利要求1-28中任一項所述的化合物，其中R15a和R15b—起為羰基。
31.如權利要求1-30中任一項所述的化合物，其中R9為氫或C1-C6烷基。
32.如權利要求1所述的化合物，其中 R 為 R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-； R1為C1-C6烷基、C3-C12環(huán)烷基-C1-C4烷基、鹵代C1-C6烷基或任選取代的C3-C12雜環(huán)基； W為鍵； A1為鍵；Q 為 _S (O) 2-； Y 為-NR9-； A2為C1-C4亞烷基或鍵； X1為-O-或任選取代的C1-C4亞烷基； R2為氫或鹵素； R3為氫； Y1為鍵；Y2 為 >CR15aR15b 或鍵； R4a為氫、C1-C6烷基、C6-C12芳基-C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基羰基；或 R4a、R3 一起為任選取代的C1-C6亞烷基， R4b為氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、(鹵代C1-C4烷基)羰基或C1-C4烷氧基羰基；或R4a、R4b 一起為任選取代的C1-C6亞烷基，其中C1-C6亞烷基的一個-CH2-可被氧原子置換；X2 為 CR12aR12b ； X3為鍵； R5為任選取代的苯基； R9為氫或C1-C6烷基； R12a為氫;且 R12b為氫；或 j^l2a j^l2b 一起為任選取代的C1-C4亞烷基； R15a為氫;且R15b為氫;或Rl5a 5b 一起為羰基。
33.如權利要求1所述的化合物，其為: 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2_氨基-1-芐基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-氯-芐基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[5-(2_氨基-1-芐基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(2_氨基-1-芐基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(2_氨基-1-芐基-乙基)-苯氧基]-乙基}_酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(2-氨基-1-芐基-乙基)-苯氧基]-乙基}_酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2_氨基-1-(3,5-二氟-芐基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(4-氯-芐基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-氯-芐基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2-氨基-1-(3-三氟甲基-芐基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2_氨基-1-(3,5-二氟-芐基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2_氨基-1-(3-三氟甲基-芐基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 2-[3-(環(huán)丙基甲磺酰基氨基-甲基)-苯基]-3-苯基-丙酰胺； N-[3-(2-氨基-1-芐基-乙基)_芐基]-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺；2-{3-[(l-甲基-1H-吡唑-4-磺?；被?-甲基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺； 2-{3-[(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；被?-甲基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-芐基-2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(2-氨基-1-芐基-乙基)_苯甲酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(2-氨基-1-芐基-乙基)_苯甲酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-芐基-2-嗎啉-4-基-乙基)_苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(1-芐基-2-嗎啉-4-基-乙基)_苯甲酰胺； N-[3-(1-芐基-2-嗎啉-4-基-乙基)_芐基]-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1-芐基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1_芐基-2-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1_芐基-2-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(1-芐基-2- 二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(1-芐基-2- 二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸(2-{3-[2_二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-芐基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[2_二甲基氨基-1-(3-三氟甲基-芐基)-乙基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1_芐基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氯-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[5-(1-芐基-2-二甲基氨基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(1-芐基-2-二甲基氨基-乙基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1_芐基-2-二甲基氨基-乙基)-4-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(1-芐基-2-吡咯烷-1-基-乙基)_苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(1-芐基-2-吡咯烷-1-基-乙基)_苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(2_氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-芐基-乙基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3- (2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-芐基-乙基)-苯甲酰胺；丙烷-1-磺酸[2- (3- {芐基氨基-[1- (4-氯-苯基)-環(huán)丁基]-甲基}-苯氧基)-乙基]-酰胺； {2-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-2-[3-({甲基[(1-甲基-LY-吡唑-4-基)磺?；鵠氨基}甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；{2-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-2-(3-{[甲基(丙基磺?；?氨基]甲基}苯基)乙基}氨基甲酸叔丁酯； {2-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-2-[3-({甲基[(1-甲基-LY-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯； #-(3-{2_氨基-l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]乙基}芐基)-#_甲基丙烷-1-磺酰胺；#-(3-{2_氨基-l-[l-(4-氯苯基)環(huán)丁基]乙基}芐基)-3-氟tV-甲基丙烷-1-磺酰胺；(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]乙基}芐基)tV，1-二甲基-LY-咪唑-4-磺酰胺；(3-{2-氨基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]乙基}芐基)tV，1-二甲基-LY-吡唑-4-磺酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3- (3-芐基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 3-芐基-3-{3-[2-(1 -甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-苯基}_氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸乙酯； 3-芐基-3-[3-(2-環(huán)丙基甲磺酰基氨基-乙氧基)_苯基]-氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸乙酷； N- {2- [3- (3-芐基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基} -C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3- (3-芐基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3- (3-芐基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(3-芐基-1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[5-(3-芐基-1-甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-氟-苯氧基]-乙基}-甲基-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3_芐基-1-(2,2,2-三氟-乙基)_氮雜環(huán)丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3_芐基-1-(2,2-二氟-乙基)_氮雜環(huán)丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-芐基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； N- {2- [3- (3-芐基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基} -C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3-芐基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； N-{2-[3-(3-芐基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3_芐基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-芐基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3_芐基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[3-(3_芐基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； N-{2-[3-(3-芐基-1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-乙基}-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸3-(3-芐基-5-氧代-吡咯烷-3-基)_苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3- (3-芐基-5-氧代-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3- (3-芐基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺； N-[3-(3-芐基-吡咯烷-3-基)-芐基]-C-環(huán)丙基-甲烷磺酰胺； 1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸3-(3-芐基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺； 1-甲基-1H-咪 唑-4-磺酸{2-[3-(3-芐基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3_芐基-1-(2，2- 二氟-乙?；?-吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2- {3-[3-芐基-1- (2-氟-乙基)-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3_芐基-1-(2-甲氧基-乙基)_氮雜環(huán)丁烷-3-基]-苯氧基}-乙基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[3-(3-芐基-1-甲基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}_甲基-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3_[3-芐基-1-(2-氟-乙基)-吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)-酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸(2-{3-[3_芐基-1-(2，2- 二甲基-丙基)_吡咯烷-3-基]-苯氧基}-乙基)_酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2- [3- (3-芐基-1-異丙基-吡咯烷-3-基)-苯氧基]-乙基}_酰胺， 或其生理上耐受的鹽。
34.用于治療的權利要求1-33中任一項所述的化合物。
35.包含載體和權利要求1-33中任一項所述的化合物的藥物組合物。
36.在需要其的哺乳動物中抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyTl的方法，該方法包括給予有效量的權利要求1-33中任一項所述的化合物。
37.權利要求1-33中任一項所述的化合物在制備抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運體GlyTl的藥物中的用途。
38.在需要其的哺乳動物患者中治療神經(jīng)障礙或精神障礙或疼痛的方法，該方法包括對所述患者給予治療效量的權利要求1-33中任一項所述的化合物。
39.權利要求1-33中任一項所述的化合物在制備治療神經(jīng)障礙或精神障礙或疼痛的藥物中的用途。
40.用于治療神經(jīng)障礙或精神障礙或疼痛的方法的權利要求1-33中任一項所述的化合物。
41.如權利要求36-40中任一項所述的方法、用途或化合物，其中所述障礙與甘氨酸能或谷氨酸能神經(jīng)傳遞功能障礙相關。
42.如權利要求36-41中任一項所述的方法、用途或化合物，其中所述神經(jīng)障礙為認知障礙，例如癡呆、認知減退、或注意力缺陷障礙。
43.如權利要求42所述的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障礙為注意力缺陷障礙伴有過度反應。
44.如權利要求36-41中任一項所述的方法、用途或化合物，其中所述精神障礙為焦慮障礙、情感障礙例如抑郁 癥、雙相性精神障礙、精神分裂癥、或精神病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的苯烷基胺衍生物或其生理上耐受的鹽。本發(fā)明涉及包含這種苯烷基胺衍生物的藥物組合物，及這種苯烷基胺衍生物用于治療目的的用途。該苯烷基胺衍生物為GlyT1抑制劑。
文檔編號C07D207/267GK103237788SQ201180039735
公開日2013年8月7日 申請日期2011年8月12日 優(yōu)先權日2010年8月13日
發(fā)明者W.安貝格, M.奧克澤, U.朗格, B.貝爾, W.霍恩貝格爾, M.梅茲勒, F.波爾基, S.特納, C.哈欽斯 申請人:Abbvie德國有限責任兩合公司, Abbvie 公司