專利名稱：吡咯并嘧啶化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及藥物領域。例如，本發(fā)明涉及某些吡咯并嘧啶化合物、含有所述化合物的組合物及其用途。這些吡咯并嘧啶化合物能有效地抑制JAK激酶的活性。
背景技術(shù)：
詹納斯激酶(JAK)家族是公知的非受體酪氨酸激酶家族之一。JAK家族可以通過細胞因子與細胞表面受體的結(jié)合而被激活。然后活化的Jak可以啟動細胞內(nèi)信號級聯(lián)。Jak家族以及信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal Transducers and Activators ofTranscription, STAT)參與眾多細胞因子的信號傳導途徑。已經(jīng)證明JAK/STAT途徑在炎性疾病如呼吸道炎性疾病、多發(fā)性硬化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、炎癥性腸病、變態(tài)反應、自身免疫性疾病和其它免疫反應中發(fā)揮作用。JAK/STAT途徑例如JAK3/STAT也可以在癌癥中發(fā)揮作用。因此，Jak家族的抑制劑被廣泛研究并公開用于治療或預防炎性疾病或癌癥。詹納斯激酶家族的蛋白酪氨酸激酶(JAK)可在參與免疫應答的細胞的增殖和功能的細胞因子依賴性調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。對于哺乳動物而言，已經(jīng)報道了 JAK家族成員:JAKl (也稱為詹納斯激酶-1)、JAK2 (也稱為詹納斯激酶-2)、JAK3 (也稱為詹納斯激酶，白細胞；JAKL;L-JAK和詹納斯激酶-3)和TYK2(也稱為蛋白酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小可以為120至140kDa，包含七個保守的JAK同源(JH)結(jié)構(gòu)域；這些結(jié)構(gòu)域中的一個可以是功能催化激酶結(jié)構(gòu)域，另一個可以是可能發(fā)揮調(diào)節(jié)功能和/或用作STAT的?？课稽c的假激酶結(jié)構(gòu)域(Scott, Godshall 等人,Clin.Diagn.Lab.1mmunol, 9 (6): 1153-1159，2002)。雖然JAK1、JAK2和TYK2可被廣泛表達，但是據(jù)報道JAK3例如在天然殺傷細胞(NK)和非靜息T細胞中表達，這提示 了其在淋巴活化中的作用(Kawamura, M., D.ff.McVicar等人，“L-JAK—一種在天然殺傷細胞和活化的白細胞中表達的詹納斯家族蛋白酪氨酸激酶一的分子克隆(Molecular cloning of L-JAK, a Janus family prote in-tyro sine kinaseexpressed in natural killer cells and activated leukocytes).’Troc Natl Acad SciUSA91(14):6374-8, 1994)。據(jù)報道JAK/STAT途徑在哮喘反應、慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎和其它有關(guān)的下呼吸道的炎性疾病中發(fā)揮作用(“哮喘中的JAK-STAT信號發(fā)放(JAK-STAT signaling inasthma).”J Clin Investl09 (10): 1279-83，2002)。JAK/STAT 途徑還在眼的炎性疾病 / 病癥中發(fā)揮作用，所述眼的炎性疾病/病癥包括、但不限于虹膜炎、眼色素層炎、鞏膜炎、結(jié)膜炎以及慢性變應性反應。因此，抑制JAK激酶可在這些疾病的治療性處置中具有有益作用。還認為抑制JAK激酶在患有皮膚免疫性障礙如銀屑病和皮膚敏化的患者中具有治療益處。在尋常型銀屑病(最常見的銀屑病形式)中，已經(jīng)被廣泛認可的是，活化的T淋巴細胞對疾病及其相關(guān)的銀屑病斑塊的維持而言可能是重要的(Gottlieb，A.B.等人，NatRev Drug Disc.，4:19-34，2005)。銀屑病斑塊可含有明顯的免疫浸潤物(包括白細胞和單核細胞)以及具有增加的角質(zhì)細胞增殖的多表皮層。雖然在銀屑病中免疫細胞的初始活化可通過不明確的機制出現(xiàn)，但是已經(jīng)報道除了各種趨化因子和生長因子以外，其維持還依賴于許多炎癥細胞因子(JCI，113:1664-1675,2004)。這些因子中有許多(包括白介素-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18和-23以及GM-CSF和IFNg)可通過詹納斯(JAK)激酶發(fā)信號(Adv Pharmacol.47:113-74，2000)。因此，在JAK激酶水平上阻斷信號轉(zhuǎn)導可在患有銀屑病或其它免疫性皮膚障礙的患者中產(chǎn)生治療益處。對于開發(fā)用于人癌癥的治療而言，在JAK激酶水平上阻斷信號轉(zhuǎn)導也可具有前景?？杉せ钚盘栟D(zhuǎn)導物gpl30的白介素6(IL-6)家族的細胞因子對于人多發(fā)性骨髓瘤(MM)細胞而言是主要的存活和生長因子。認為gpl30的信號轉(zhuǎn)導包括JAK1、JAK2和TYK2以及下游效應子STAT3和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑。在用JAK2抑制劑TyrphostinAG490處理的IL-6依賴型麗細胞系中，JAK2激酶活性以及ERK2和STAT3磷酸化可被抑制。此外，還可抑制細胞增殖并且可誘導細胞凋亡(De Vos, J.，M.Jourdan等人，“JAK2酪氨酸激酶抑制劑tyrphostin AG490在骨髓瘤細胞中下調(diào)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)和信號轉(zhuǎn)導與轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)途徑并誘導細胞凋亡(JAK2tyrosine kinase inhibitortyrphostin AG490downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) andsignal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and inducesapoptosis in myeloma cells)，，Br J Haematol 109 (4):823-8, 2000)。但是，在一些情況中，AG490可誘導腫瘤細胞的休眠，然后可保護它們避免死亡。已經(jīng)表明，抑制JAK2酪氨酸激酶對于患有骨髓增生性障礙的患者是有益的(Levin等人，Cancer Cell, vol.7:387-397，2005)。骨髓增生性障礙(MPD)可包括真性紅細胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多(essential thrombocythemia, ET)、伴有骨髓纖維化的骨髓外化生(myeloid metaplasia with myelofibrosis, MMM)、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒-單細胞白血病(CMML)、嗜酸性細胞增多綜合征(HES)和系統(tǒng)性肥大細胞病(SMCD)。盡管認為骨髓增生性障礙(如PV、ET和MMM)是由造血祖細胞的獲得性體細胞突變造成的，但尚不知曉這些疾病的遺傳基礎。然而，已有報道，大部分PV患者和相當數(shù)量的ET和MMM患者的造血細胞 在JAK2酪氨酸激酶中具有頻發(fā)體細胞活化突變。還已經(jīng)報道，用小分子抑制劑抑制JAK2V617F激酶導致了造血細胞增殖的抑制，這提示JAK2酪氨酸激酶可能是PV、ET和MMM患者的藥理 學抑制的潛在靶點。發(fā)明簡述本發(fā)明提供了至少一種式⑴的化合物:
權(quán)利要求
1.至少一種式(I)的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中m是I ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R1選自烷基和環(huán)烴基，其各自任選被一個或多個選自以下的基團取代:任選被取代的低級烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的鏈烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環(huán)烴基、-C(0)R\ -C(0)0R\ -CN、-C(O)NReRd、鹵素、任選被取代的鹵代烷基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、-NRcRd, -NReC(O) R\ -NReC(O) 0Rb、-NReC(O)NRcRd, -NReS (O)nRf、-ReS (O) nNRcRd、-NO2、-ORb、-S (0) nRf 和-S (0) nNRcRd。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R1是烷基，其任選被一個或多個選自鏈烯基、炔基和環(huán)烴基的基團取代。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R1是環(huán)烴基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是芳基或雜芳基，其各自任選被一個或多個選自以下的基團取代:任選被取代的低級烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的鏈烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環(huán)烴基、-C (O) Ra、-C (O) ORb、-CN、-C (O) NRcRd,鹵素、任選被取代的鹵代烷基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、-NRcRd, -NReC(O) R\ -NReC(O) 0Rb、-NReC(O)NRcRd, -NReS (O)nRf、-NReS (O) nNRcRd、-NO2、-ORb、-S (0) nRf 和-S (0) nNRcRd。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中 R2 是-C(O)NRcRd 或-S (O)nNRcRd, Ra、Rc和Rd各自獨立地選自氫、任選被取代的烷基、任選被取代的鏈烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環(huán)烴基、任選被取代的芳基、任選被取代的齒代烷基、任選被取代的雜芳基和任選被取代的雜環(huán)基， 或者Re和Rd與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)，該雜環(huán)任選被一個或多個選自鹵素、低級烷基、羥基和低級烷氧基的基團取代，其中該雜環(huán)任選進一步包含I或2個另外的選自N、O和S的雜原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是-C(O)NRf, Rc和Rd各自獨立地選自:燒基；任選被一個或多個選自-CN、鹵素、烷基和鹵代烷基的基團取代的苯基；任選被-OH取代的茚滿基；和四氫吡喃基。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是-S (O)nNRcRd,其中η是2，Rc和Rd各自獨立地選自H和烷基，或者R。和Rd與它們所連接的氮一起形成吡咯烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任意一項所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是-S(O)nRf，其中η是2，Rf是烷基；任選被一個或多個選自鹵素、-CN、-NO2和-ORb的基團取代的苯基，其中Rb是-H或烷基；或環(huán)烴基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任意一項所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R1和R2與它們所連接的N原子一起形成吲哚啉基或形成與吡啶稠合的咪唑酮基，其中所述的吲哚啉基和吡啶任選被-CN取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任意一項所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是選自以下的芳基或雜芳基:
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是選自以下的芳基或雜芳基:
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中r2是
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽， 其中R2是
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是吡嗪基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代:_CN、烷氧基、嗎啉代、吡唑基、咪唑基和-NITRd，其中IT和Rd各自獨立地選自各自任選被-OH取代的環(huán)烴基和烷基。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是噠嗪基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代:_CN、鹵素和鹵代烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R2是嘧啶基，其任選被一個或多個選自以下的基團取代:_CN、鹵素、-NO2、-ORb和-NITRd,其中Rb、IT和Rd各自獨立地選自-H和烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20中任意一項所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R1選自Cu烷基、烯丙基、炔丙基和環(huán)丙基，其各自任選被一個或多個選自以下的基團取代:任選被取代的低級烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的鏈烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環(huán)烴基、-C(0)R\ -C(0)0R\ -CN、-C(O)NReRd、鹵素、任選被取代的鹵代烷基、任選被取代的雜環(huán)基、任選被取代的雜芳基、-NRcRd, -NReC (O) R\ -NReC (O)0Rb、-NReC (O) NRcRd, -NReS (O) nRf、-NReS (O) nNRcRd、-NO2, _0Rb、-S (0) nRf 和-S (0) nNRcRd。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中R1是甲基。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任意一項所述的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，其中帶有-N 1) (R2)基團的絕對立體中心是R-異構(gòu)體。
24.選自化合物I至2 60的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
25.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至24中任意一項的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。
26.抑制至少一種選自JAKl、JAK2、JAK3和TYK2的激酶的活性的方法，其包括使所述的至少一種激酶與有效量的權(quán)利要求1至24中任意一項的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽接觸。
27.治療個體的對抑制至少一種選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有響應的炎性疾病的方法，其包括給需要其的個體施用有效量的權(quán)利要求1至24中任意一項的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
28.治療個體的對抑制至少一種選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有響應的癌癥的方法，其包括給需要其的所述個體施用有效量的權(quán)利要求1至24中任意一項的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽。
29.治療個體的對抑制至少一種選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有響應的癌癥的方法，其包括: 給需要其的所述個體施用有效量的權(quán)利要求1至24中任意一項的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽，和 給所述個體施用一定量的抗腫瘤劑，其中所述抗腫瘤劑與所述的權(quán)利要求1至24中任意一項的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽不同。
30.權(quán)利要求1至24中任意一項的至少一種化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療對抑制至少一種選自JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的激酶有響應的炎性疾病或癌癥。
全文摘要
本申請公開了能抑制JAK激酶的式(I)的吡咯并嘧啶化合物，其中R1、R2和m如說明書中所定義。還公開了含有所述吡咯并嘧啶化合物的藥物組合物和所述吡咯并嘧啶化合物在治療障礙或疾病如炎性疾病和癌癥中的用途。
文檔編號C07D405/04GK103119045SQ201180040092
公開日2013年5月22日 申請日期2011年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月20日
發(fā)明者蘇慰國, 鄧偉, 李金水, 紀建國 申請人:和記黃埔醫(yī)藥(上海)有限公司