專(zhuān)利名稱(chēng)：免疫抑制調(diào)節(jié)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)式-1的新的肽化合物
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述哺乳動(dòng)物PDl胞外結(jié)構(gòu)域片段來(lái)自人類(lèi)、鼠科動(dòng)物、狗、馬或大鼠roi。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中； A是從三個(gè)氨基酸長(zhǎng)至全長(zhǎng)的人類(lèi)或鼠科動(dòng)物PDl胞外結(jié)構(gòu)域片段的肽序列的氨基酸序列，其中所述胞外結(jié)構(gòu)域片段選自如在下面的表格中的FG環(huán)、BC環(huán)、C-C’環(huán)、C鏈、C’鏈至C’ -C’ ’環(huán)、CC環(huán)至C’鏈，或是Glu-Asp，或不存在；
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中z由一個(gè)所述肽序列組成，且至少一個(gè)A、B、D或E不存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中如果A、B、D和E不存在，則z包括2至4個(gè)所述肽序列。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中z是D鏈、FG環(huán)和G鏈的結(jié)合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X是賴(lài)氨酸而V不存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中X和X’都是賴(lài)氨酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2和R3選自C2-C2tl?；?，或Ra-Lj ;其中，` Ra是馬來(lái)酰亞胺基丙酸；L’ 是-COCH2 (-OCH2-CH2) nNH-;和 ‘η’是選自2至10的整數(shù)，兩者都包含在內(nèi)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6的任何一項(xiàng)所述的化合物，其中V、D、E和R5不存在，且R4是NH2。
11.述化合物選自:
12.一種根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，具有化學(xué)式(Ia)
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中A和B獨(dú)立地是從三個(gè)氨基酸至全長(zhǎng)的所述BC環(huán)的氨基酸序列。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中A和B獨(dú)立地是全長(zhǎng)的所述BC環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中Z是D鏈-FG環(huán)-G鏈。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中％、R2和R3不存在。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R3是C16-?；?。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中可達(dá)三個(gè)氨基酸都是D-氨基酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中所有的氨基酸都是D-氨基酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中包括可達(dá)三個(gè)還原的酰胺鍵(-CH2NH-)。
21.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的化學(xué)式I的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，用作用于治療癌癥或感染性疾病的藥物。
23.一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的化學(xué)式(I)的化合物或它的藥物學(xué)上可接受的鹽，和藥物學(xué)上可接受的稀釋物或載體。
24.一種在受試者中調(diào)節(jié)通過(guò)ro-1信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫響應(yīng)的方法，包括給予受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-20的任何一項(xiàng)所述的化合物，以便調(diào)節(jié)所述受試者中的免疫響應(yīng)。
25.一種抑制受試者中的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移的方法，包括給予受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-20所述的能夠抑制程序性細(xì)胞死亡I (roi)信號(hào)通路的化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述腫瘤細(xì)胞是選自由黑素瘤、腎癌、前列腺癌、乳癌、結(jié)腸癌和肺癌組成的組中的癌的腫瘤細(xì)胞。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中所述腫瘤細(xì)胞是選自由下列組成的列表中的癌的腫瘤細(xì)胞:骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)惡性黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門(mén)區(qū)域的癌癥、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌癥、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、非霍奇金病、食道癌、小腸癌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌癥、腎上腺癌癥、軟組織肉瘤、尿道癌癥、陰莖癌癥、慢性或急性白血病包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母細(xì)胞白血病、慢性淋巴母細(xì)胞白血病、兒童期實(shí)體腫瘤、淋巴細(xì)胞淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌癥、腎盂癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的腫瘤、原發(fā)性CNS淋巴瘤、腫瘤性血管生成、脊柱軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺癌、卡波西肉瘤、表皮樣癌、扁平細(xì)胞癌、T-細(xì)胞淋巴瘤、環(huán)境誘導(dǎo)的癌癥包含由石棉誘導(dǎo)的那些癌癥、和所述癌癥的組
28.一種治療受試者中的感染性疾病的方法，包括給予受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-20的任何一項(xiàng)所述的能夠抑制程序性細(xì)胞死亡I (roi)信號(hào)通路的化合物，以便治療所述受試者的感染性疾病。
29.一種治療受試者中細(xì)菌和病毒感染的方法，包括給予受試者治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-20的任何一項(xiàng)所 述的能夠抑制程序性細(xì)胞死亡I (roi)信號(hào)通路的化合物，以便治療所述受試者的細(xì)菌和病毒感染。
全文摘要
本發(fā)明提供能夠抑制程序性細(xì)胞死亡1(PD1)信號(hào)通路的免疫抑制化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供以肽為基礎(chǔ)的組合物，其用于通過(guò)由免疫抑制信號(hào)的抑制引起的免疫增強(qiáng)作用治療癌癥或治療傳染病，其中通過(guò)PD-1、PD-L1、或PD-L2誘導(dǎo)免疫抑制信號(hào)的抑制，和利用它們的療法，包括的免疫增強(qiáng)性底物作為活性組分。此外，本發(fā)明提供含有用于癌癥、癌癥轉(zhuǎn)移、免疫缺陷、傳染病等的預(yù)防性和/或治療性試劑的肽部分的組合物的應(yīng)用，以及肽部分作為檢驗(yàn)或診斷試劑或關(guān)于這樣的疾病的研究試劑的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07K14/705GK103096915SQ201180040592
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月25日
發(fā)明者波塔伊爾·戈文丹·奈爾·薩斯庫(kù)馬爾, 穆拉利達(dá)拉·拉馬錢(qián)德拉, 蘇雷什·庫(kù)馬爾·發(fā)德拉馬尼, 科特斯瓦拉·拉奧·韋穆拉, 萊納·哈列·薩亞姆, 克里希納普拉薩德·蘇巴拉奧, 拉熱維·K·什里馬利, 斯里尼瓦斯·卡恩德普 申請(qǐng)人:奧瑞基尼探索技術(shù)有限公司