專利名稱：抑制前列腺素d合成酶的哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌啶化合物或其鹽，以及包含該哌啶化合物或其鹽作為活性成分的藥物組合物，并且具體涉及由于其造血前列腺素D合成酶抑制作用用于預(yù)防和/或治療過(guò)敏性疾病、炎性疾病等的藥物。
背景技術(shù)：
前列腺素D2 (P⑶2)是由通過(guò)一系列抗原和免疫球蛋白E的結(jié)合激活的肥大細(xì)胞以最大量產(chǎn)生和釋放的炎癥介質(zhì)(非專利文獻(xiàn)(NPL) I)，并被認(rèn)為在導(dǎo)致過(guò)敏性癥狀中發(fā)揮重要作用。在哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中以高濃度檢測(cè)到PGD2(非專利文獻(xiàn)(NPL) 2)，并且據(jù)報(bào)道在哮喘患者中比在健康個(gè)體中更清楚地觀察到由P⑶2吸入誘導(dǎo)的支氣管狹窄(非專利文獻(xiàn)(NPL) 3)。另一方面，產(chǎn)生PGD2的合成酶被稱為前列腺素D合成酶，其已經(jīng)被分成兩種截然不同的類型:造血前列腺素D合成酶和脂質(zhì)運(yùn)載蛋白型前列腺素D合成酶。P⑶2參與包括過(guò)敏在內(nèi)的多種疾病的發(fā)病和惡化，并參與身體的調(diào)節(jié)機(jī)制。因此，能夠改善PGD2的異常產(chǎn)生的藥物制劑被認(rèn)為對(duì)多種疾病的治療是非常有效的。人造血前列腺素D合成酶(H-POTS)主要分布在胎盤、肺、胎兒肝、淋巴結(jié)、腦、心臟、胸腺、骨髓和 脾各個(gè)地方。此外，據(jù)報(bào)道在細(xì)胞水平下，它們?cè)谀X的小膠質(zhì)細(xì)胞，巨核細(xì)胞，諸如皮膚中的朗格漢斯細(xì)胞(’7細(xì)胞)、肝中的枯否細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的許多類似的抗原呈遞細(xì)胞，肥大細(xì)胞和Th2細(xì)胞中表達(dá)。此外，因?yàn)镠-PGDS在過(guò)敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的肥大細(xì)胞或炎癥細(xì)胞中或者慢性鼻竇炎患者的鼻息肉中高度表達(dá)，因此認(rèn)為由H-PGDS產(chǎn)生的PGD2在過(guò)敏性疾病的發(fā)病和惡化中發(fā)揮重要作用，所述過(guò)敏性疾病例如哮喘、鼻竇炎、皮炎和慢性阻塞性肺疾病(非專利文獻(xiàn)(NPL)4)。此外，H-P⑶S的表達(dá)在骨骼肌的壞死部分中被觀察到，而在骨骼肌中通常檢測(cè)到H-P⑶S的表達(dá)(非專利文獻(xiàn)(NPL) 5)。因此，這表明由H-P⑶S產(chǎn)生的P⑶2參與伴隨組織損傷的疾病，例如肌肉萎縮、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化、炎性結(jié)腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性阻塞性動(dòng)脈疾病。因此，期望H-P⑶S抑制劑適合用作藥物制劑，所述藥物制劑可用作用于預(yù)防和/或治療諸如由H-PGDS產(chǎn)生的PGD2或其代謝物參與的過(guò)敏性疾病和炎性疾病、肌肉壞死和外傷性腦損傷的疾病的藥物。對(duì)H-P⑶S抑制劑有一些報(bào)道(例如專利文獻(xiàn)(PTL) I和2)。專利文獻(xiàn)(PTL) 3公開了與本發(fā)明化合物具有相似結(jié)構(gòu)的H-PGDS抑制劑。此外，除了 H-PGDS抑制劑之外，哌啶化合物作為有用的藥理學(xué)試劑已被廣泛研究。專利文獻(xiàn)(PTL)4公開了作為刺猬信號(hào)抑制劑的具有呋喃基羰基哌嗪結(jié)構(gòu)的哌嗪化合物。專利文獻(xiàn)(PTL) 5公開了作為與鉀通道相互作用的化合物的多種哌嗪化合物?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
專利文獻(xiàn)PTLl:W02007/007778PTL2:W02007/041634PTL3:W02008/122787PTL4:W02007/054623PTL5:W099/007672非專利文獻(xiàn)NPLl:J.1mmunol.，129，1627-1631 (1982)NPL2:N.Eng.J.Med.，315，800-804 (1986)NPL3:N.Eng.J.Med.，311，209-213 (1984)NPL4:Arch.0tolaryngol Head Neck Surg.,133,693-700(2007)NPL5:Acta Neuropathol.，104，377-384(2002)發(fā)明概述技術(shù)問(wèn)題

本發(fā)明的主要目的是提供在低劑量下對(duì)前列腺素D合成酶，并且特別是對(duì)H-P⑶S具有高的抑制效果的新化合物。本發(fā)明的另一目的是提供具有少的副作用和高的安全性的藥物，所述藥物由于其H-PGDS抑制作用對(duì)預(yù)防和/或治療由合成酶產(chǎn)生的PGD2或其代謝物介導(dǎo)的疾病是有效的。本發(fā)明者對(duì)具有H-P⑶S抑制作用的化合物進(jìn)行了廣泛研究，并且發(fā)現(xiàn)由通式(I)表示的新哌啶化合物對(duì)H-PGDS具有非常優(yōu)異的抑制作用。本發(fā)明者進(jìn)行了進(jìn)一步研究以完成本發(fā)明。如下文所述，本發(fā)明提供了用于預(yù)防和/或治療前列腺素D2或其代謝物參與的疾病的哌啶化合物、藥物組合物、前列腺素D合成酶抑制劑和藥物。項(xiàng)1.由通式(I)表示的哌啶化合物或其鹽，
權(quán)利要求
1.由通式(I)表示的哌啶化合物或其鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的哌啶化合物或其鹽，其中， X1為氮，并且X2和X3相同或不同并且各自表示CH ;或者， X1和X3相同或不同并且各自表示C-R1，且X2為CH ;并且， R1為鹵素原子。
3.藥物組合物，其包含: 有效量的權(quán)利要求1或2所述的化合物中的至少一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 藥學(xué)上可接受的載體。
4.前列腺素D合成酶抑制劑，其包含: 有效量的權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 藥學(xué)上可接受的載體。
5.預(yù)防或治療前列腺素D2或其代謝物參與的疾病的藥物，所述藥物包含: 有效量的權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及 藥學(xué)上可接受的載體。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物，其中，所述前列腺素D2或其代謝物參與的疾病為過(guò)敏性疾病或炎性疾病。
7.預(yù)防或治療前列腺素D2或其代謝物參與的疾病的方法，其包括: 以對(duì)預(yù)防或治療所述疾病有效的量向哺乳動(dòng)物給予權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽。
8.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽在制備用于預(yù)防或治療前列腺素D2或其代謝物參與的疾病的藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1或2所述的化合物或其鹽，其用于預(yù)防或治療前列腺素D2或其代謝物參與的疾病的方法中。
全文摘要
本發(fā)明提供了由通式(I)表示的哌啶化合物或其鹽(其中X1、X2、X3、A、B和N如在說(shuō)明書中定義的)。
文檔編號(hào)C07D417/14GK103080086SQ20118004138
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月7日
發(fā)明者里出良博, 北出誠(chéng), 山根敬子, 青木真一, 山中博義 申請(qǐng)人:大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社