專利名稱：三唑并吡嗪衍生物的制作方法
三唑并吡嗪衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)新的具有重要特性的化合物，尤其是可以用于制備藥物的那些化合物。本發(fā)明涉及化合物和化合物在抑制、調(diào)控和/或調(diào)節(jié)由激酶(尤其是酪氨酸激酶)引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的用途，此外，還涉及包含這些化合物的藥物組合物和該化合物用于治療激酶誘導(dǎo)的疾病的用途。因?yàn)榈鞍准っ笌缀跽{(diào)節(jié)每種細(xì)胞代謝過(guò)程，包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和細(xì)胞存活，所以，它們是各種疾病狀態(tài)的治療干預(yù)的誘人靶向。例如，蛋白激酶起到關(guān)鍵作用的細(xì)胞周期控制和血管生成是與許多疾病相關(guān)的細(xì)胞代謝過(guò)程，例如但不局限于癌癥，炎癥性的疾病，異常血管生成和與其相關(guān)的疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，黃斑變性，糖尿病，肥胖癥和疼痛。在柱狀細(xì)胞活化之后的信號(hào)途徑中的關(guān)鍵情況之一是酪氨酸激酶Syk的活化。在哮喘和過(guò)敏障礙中，柱狀細(xì)胞通過(guò)釋放促炎癥介質(zhì)和細(xì)胞素而起到關(guān)鍵性作用?？乖閷?dǎo)的Fee RJ(IgE的高親和性受體)的聚集導(dǎo)致柱狀細(xì)胞的活化。這引發(fā)一系列導(dǎo)致介質(zhì)(包括組胺、蛋白酶、白細(xì)胞三烯和細(xì)胞素)釋放的信號(hào)狀況。這些介質(zhì)導(dǎo)致血管通透性提高、粘液產(chǎn)生、支氣管收縮、組織降解和炎癥，因此在哮喘和過(guò)敏障礙的病源和癥狀中起到關(guān)鍵作用。Syk激酶充當(dāng)所有隨后的導(dǎo)致介質(zhì)釋放的信號(hào)的主要引發(fā)劑。Syk激酶在信號(hào)通道中的關(guān)鍵作用可以通過(guò)包含Syk激酶的SH2域的蛋白完全抑制介質(zhì)釋放而得到證明，這種蛋白起到Syk激酶的抑制劑的作用(J. A. Taylor等人Molec.和Cell Biol, 15:4149-4157(1995)。Syk(脾臟-酪氨酸-激酶)是72 kDa非受體酪氨酸激酶，屬于胞內(nèi)酪氨酸激酶的子族，其包括ZAP70、Pyk2、Abl、Tie2、KDR和HER，還有其它的激酶。Syk是FcR (Fe y R1、
I1、II1、Fe e RKFcaR)和BCR信號(hào)的主要調(diào)節(jié)劑，并且在整個(gè)造血系統(tǒng)中、以及在纖維母細(xì)胞、破骨細(xì)胞、肝細(xì)胞、上皮和神經(jīng)元細(xì)胞中表達(dá)。除了 C端激酶域之外，SYK還顯示了兩個(gè)SH2域和超過(guò)10個(gè)自磷酸化位置L借助于它的兩個(gè)SH2域，SYK特異性地補(bǔ)充至磷酸化的ITAMs (基于免疫受體酪氨酸的活化基序，存在于免疫受體中，例如Fe y RIjIIA, IIIAjFc a R,Fc e RI和BCR，由單核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、柱狀細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá))，并且特異性地介導(dǎo)由柱狀細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核白細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC細(xì)胞血小板和破骨細(xì)胞中的那些受體的活化所引發(fā)的免疫受體信號(hào)U。當(dāng)BCR交聯(lián)時(shí)，Iga /Ig^的胞質(zhì)尾區(qū)的ITAM基序處的酪氨酸殘基被Src家族激酶Lyn磷酸化,產(chǎn)生SYK的引入位點(diǎn)(docking sites),由此補(bǔ)充至BCR免疫復(fù)合體。然后，SYK被Src家族激酶Lyn磷酸化，并被其活化。一旦活化，SYK將銜接子蛋白BLNK磷酸化，并通過(guò)其相應(yīng)的SH2域與BTK和PLC y 2 二者相互作用。隨后，SYK磷酸化和由此活化的BTK將PLC y 2磷酸化和活化，導(dǎo)致IP3的形成、Ca2+調(diào)動(dòng)、PKC和MAPK活化和后續(xù)的NFAT、AP-1和NF K B轉(zhuǎn)錄因子活化，導(dǎo)致B細(xì)胞的活化和表面標(biāo)志物表達(dá)、細(xì)胞素釋放、存活和增殖3。在柱狀細(xì)胞中，過(guò)敏原活化的Fe e RI被LYN和FYN磷酸化，并補(bǔ)充SYK，SYK隨后被LYN磷酸化，并進(jìn)一步自動(dòng)磷酸化，變成完全活化。活化的SYK磷酸化兩個(gè)銜接分子NTAL和LAT，形成包含蛋白的SH2的更多的引入位點(diǎn)，例如PLC y ^vav和PI3K的p85調(diào)節(jié)亞單位，導(dǎo)致柱狀細(xì)胞脫粒和細(xì)胞素產(chǎn)生4。Syk在柱狀細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵作用被下列可再現(xiàn)的觀察結(jié)果證實(shí)不能脫顆粒的10-15%的嗜堿性白細(xì)胞(循環(huán)柱狀細(xì)胞)(得自于人供體)的Syk蛋白數(shù)量減少5’6。此外，破骨細(xì)胞的骨再吸收活性需要SYK。一旦a 3整聯(lián)蛋白刺激破骨細(xì)胞，在DAP-12/Fc y RII依賴性機(jī)理中，SYK很可能被c_Src磷酸化，導(dǎo)致SPL-76和Vav3磷酸化和隨后的細(xì)胞骨架重組。SYK缺乏的破骨細(xì)胞是非活性的，并且顯示出有缺陷的細(xì)胞骨架重組。與此相關(guān)，SYK缺乏的胚胎顯示出有缺陷的骨胳質(zhì)量7’8。BCR在淋巴結(jié)中介導(dǎo)的B細(xì)胞的活化，以及FcR在關(guān)節(jié)中介導(dǎo)的樹狀細(xì)胞、單核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞和柱狀細(xì)胞的活化，是在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)期間發(fā)生的細(xì)胞病理機(jī)制的主要組成部分。此外，破骨細(xì)胞的活化導(dǎo)致骨和軟骨破壞，這是這種病變的標(biāo)志9。因此，SYK信號(hào)應(yīng)該在關(guān)節(jié)炎的形成期間起到關(guān)鍵作用，包括炎癥的周圍和炎癥的位點(diǎn)兩者 ' 實(shí)際上，在RA的鼠模型中，Rigel開發(fā)的口服可用的Syk抑制劑R406使臨床評(píng)分得到顯著的改善，并且顯著地降低血清細(xì)胞素濃度以及骨浸蝕n’12。此外，在人的RA 二期研究中，這種抑制劑顯示了效果(ACR評(píng)分提高)和良好的耐受性13’14’15。在SLE中，B細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生能夠形成免疫復(fù)合物的自身抗體、刺激Fe受體并且最后導(dǎo)致過(guò)度和長(zhǎng)期激活炎癥而實(shí)質(zhì)上促使發(fā)病。在SLE的鼠模型中，用Syk抑制劑治療導(dǎo)致許多類轉(zhuǎn)換的胚中心(class-switched germinal center)、緣區(qū)、新形成的和濾泡性的B細(xì)胞減少，并因此導(dǎo)致疾病減輕的效果18。雖然TCR信號(hào)是通過(guò)胸腺細(xì)胞和未致敏的(na’ive) T細(xì)胞中的胞內(nèi)酪氨酸激酶ZAP-70傳導(dǎo)的，但一些研究顯示，分化的效應(yīng)T細(xì)胞，例如，涉及于多發(fā)性腦硬化(MS)或系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的病理生理的那些T細(xì)胞，顯示了 TCRzeta鏈的下調(diào)，并伴隨有TCR/⑶3鏈的上調(diào)和其與FcR y的相互作用。那些研究表明，在效應(yīng)細(xì)胞中，TCR/⑶3/FcRgamma復(fù)合物代替ZAP-70酪氨酸 激酶來(lái)補(bǔ)充并活化Syk。在TCR信號(hào)中，這種生理性的轉(zhuǎn)換僅僅出現(xiàn)在效應(yīng)子中，而不是出現(xiàn)在未致敏的或記憶T細(xì)胞中16’17’18。然后，不令人意外的是，在SLE的鼠模型中，顯示SYK抑制劑延遲疾病進(jìn)展，并且提高存活率17’18’19’2°’21。還發(fā)現(xiàn)SYK抑制劑可以用于哮喘、過(guò)敏、多發(fā)性腦硬化及其它疾病，例如血小板減少性紫癜和T或B細(xì)胞淋巴瘤i’w’14’22-35。用Syk抑制劑治療病變?cè)缙诘腘ZB/W小鼠，防止了腎病的形成，這可以通過(guò)腎小球硬化癥、管損傷、蛋白尿和BUN水平降低來(lái)證明18。參考文獻(xiàn)
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中 Het1代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，噠嗪基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯基，2，3- 二氫-苯并[1，4]二噁英基，吲唑基，苯并[1，4]噁嗪基，I, 3-或2，3- 二氫-吲哚基或苯并噻二唑基，每個(gè)是未取代的，或被下列單、二或三取代A，OH, 0A, Hal, (CH2)nAr3和/或=0， 和其可藥用溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
3.按照權(quán)利要求1或2的化合物，其中 Het2代表哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，四氫吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，噠嗪基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，二氫異喹啉基，四氫異喹啉基，喹喔啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，吲哚基，二氫吲哚基，萘啶基，二氫萘啶基，四氫萘啶基，苯并-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯基，2，3- 二氫-苯并[1，4] 二噁英基，呋喃并吡啶基，吲唑基，苯并[1，4]噁嗪基，吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪基或苯并噻二唑基，每個(gè)是未取代的，或被下列單、二或三取代Hal，A，(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CN, (CH2)nOH, (CH2)nOA, CH0,(CH2)nAr3, (CH2)nHet3, SO2A, SO2A 和 / 或=0， 和其可藥用溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
4.按照權(quán)利要求1-3中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中 Het3代表哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，2，3- 二氫-吡唑基，I, 2- 二氫-吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，四氫-苯并噻吩基，噠嗪基或吡嗪基，每個(gè)是未取代的，或被下列單或二取代A和/或=0， 和其可藥用溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
5.按照權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中 A代表具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F替代，和/或，其中一或兩個(gè)非相鄰的CH2基團(tuán)可以被0和/或NH替代， 或 具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基， 和其可藥用溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
6.按照權(quán)利要求1-5中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中 Ar1代表苯基，其是未取代的，或被下列單、二或三取代Hal，A，(CH2)nOH, (CH2)nOA,(CH2)nHet3 和 / 或 S (CH2)nHet3, 和其可藥用溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
7.按照權(quán)利要求1-6中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中 Ar2代表苯基、萘基或聯(lián)苯基，每個(gè)是未取代的，或被下列單、二或三取代Hal，A，(CH2)n0H，(CH2)nOA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2JnCN,NO2，CONH(CH2)pNH2, CONH(CH2)pNHA, CONH(CH2)pNA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2,NHCOAr3, NHSO2A, OSO2A, (CH2)nHet3 和 / 或 S (CH2)nHet3, 和其可藥用溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
8.按照權(quán)利要求1-7中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中 R1 代表 Ar1 或 Het1，R2 代表 Ar2，Het2，NH (CH2) nAr2，O(CH2) nAr2，NR3 (CH2) nHet2，A，(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2，NHCyc 或 NH (CH2) PNA2， Ar1代表苯基，其是未取代的，或被下列單、二或三取代Hal，A，(CH2)nOH, (CH2)nOA,(CH2)nHet3 和 / 或 S (CH2)nHet3, Ar2代表苯基、萘基或聯(lián)苯基，每個(gè)是未取代的，或被下列單、二或三取代Hal，A，(CH2)n0H，(CH2)nOA, (CH2)nCOOH, (CH2)nCOOA, OAr3, (CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, [C(R3)2JnCN,NO2，CONH(CH2)pNH2, CONH(CH2)pNHA, CONH(CH2)pNA2, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2,NHCOAr3, NHSO2A, OSO2A, (CH2)nHet3 和 / 或 S (CH2)nHet3, Het1代表呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，噠嗪基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并三唑基，吲哚基，苯并-1，3- 二氧雜環(huán)戊烯基，2，3- 二氫-苯并[1，4]二噁英基，吲唑基，苯并[1，4]噁嗪基，I, 3-或2，3- 二氫-吲哚基或苯并噻二唑基，每個(gè)是未取代的，或被下列單、二或三取代A，OH, 0A, Hal, (CH2)nAr3和/或=0， Het2代表哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，四氫吡喃基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，噠嗪基，吡嗪基，喹啉基，異喹啉基，二氫異喹啉基，四氫異喹啉基，喹喔啉基，苯并咪唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，吲哚基，二氫吲哚基，萘啶基，二氫萘啶基，四氫萘啶基，苯并-1,3-二氧雜環(huán)戊烯基，2，3-二氫-苯并[1，4] 二噁英基，呋喃并吡啶基，吲唑基，苯并[1，4]噁嗪基，吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪基或苯并噻二唑基，每個(gè)是未取代的，或被下列單、二或三取代Hal，A，(CH2)nNH2, (CH2)nNHA, (CH2)nNA2, CN，CHO，(CH2)nOH, (CH2)nOA,(CH2)nAr3, (CH2)nHet3, SO2A, SO2A 和 / 或=0， Het3代表哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，嗎啉基，2，3- 二氫-吡唑基，I, 2- 二氫-吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，嘧啶基，三唑基，四唑基，噁二唑基，噻二唑基，四氫-苯并噻吩基，噠嗪基或吡嗪基，每個(gè)是未取代的，或被下列單或二取代A和/或=0， R3代表H或具有1、2、3或4個(gè)C原子的烷基， A代表具有1-10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基，其中1-7個(gè)H原子可以被F替代，和/或，其中一或兩個(gè)非相鄰的CH2基團(tuán)可以被0和/或NH替代， 或 具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基， Cyc代表具有3-7個(gè)C原子的環(huán)烷基，其可以是未取代的或被NH2單取代， Ar3代表苯基，其是未取代的，或被Hal和/或A單、二或三取代， n 代表 0、1、2、3 或 4， P代表1、2、3或4，和其可藥用溶劑化物、鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，選自
10.制備按照權(quán)利要求1-9的式I化合物和其可藥用鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于a)使式II的化合物
11.藥物，其包含至少一種式I化合物和/或其可藥用鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和任選的可藥用載體、賦形劑或承載物。
12.式I化合物和其可藥用鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，用于抑制Syk。
13.式I化合物和其可藥用鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，用于治療和/或預(yù)防炎癥性病癥、免疫病癥、自身免疫病癥、過(guò)敏病癥、風(fēng)濕病癥、血栓病癥、癌癥、感染、神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)炎癥、心血管疾病和代謝病癥，該方法包括給予需要其的患者有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.按照權(quán)利要求13的化合物，用于治療和/或預(yù)防選自下列的疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性狼瘡、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、ITP、多發(fā)性腦硬化、白血病、乳腺癌和惡性黑素瘤。
15.藥物，其包含至少一種式I的化合物和/或其可藥用鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和至少一種其它藥物活性組分。
16.由下列獨(dú)立包裝組成的套件(試劑盒) (a)有效量的式I化合物和/或其可藥用鹽、溶劑化物、鹽和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物， 和 (b)有效量的其它藥物活性組分。
17.式II的化合物
全文摘要
式I的化合物是Syk的抑制劑，并且可以尤其用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其中R1和R2具有權(quán)利要求1所示的含義。
文檔編號(hào)C07D487/04GK103068828SQ201180041643
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2011年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月27日
發(fā)明者L.布格多夫, M.舒爾茨, C.多奇, H.科馬斯, D.斯溫南, V.波梅爾, P.加亞爾, B.霍杜斯 申請(qǐng)人:默克專利股份公司