專利名稱：作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氧代哌嗪-氮雜環(huán)丁烷酰胺和氧代二氮雜*-氮雜環(huán)丁烷酰胺的制作方法
作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的氧代哌嗪-氮雜環(huán)丁烷酰胺和氧代二氮雜草-氮雜環(huán)丁烷酰胺相關專利申請的交叉引用不適用。關于聯邦資助的研究或開發(fā)的聲明下文所述的本發(fā)明的研究或開發(fā)不是聯邦資助的。
背景技術：
大麻(Cannabis sattva)已用于治療疼痛多年。Δ9-四氫大麻酹是來自大麻的主要活性成分，并且為大麻素受體激動劑(Pertwee, Brit J Pharmacol《英國藥理學雜志》，2008，153，199-215)。已克隆了兩個大麻素G蛋白偶聯受體，即I型大麻素受體(CB1Matsuda等人，Nature《自然》1990, 346, 561-4)和2型大麻素受體(CB2Munro等人，Nature《自然》，1993，365，61-5)。CB1在中樞表達于諸如下丘腦和伏隔核的腦區(qū)，在外周表達于肝臟、胃腸道、胰腺、脂肪組織和骨骼肌(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol《血脂學新見》，2007，18，129-140)。CB2主要在諸如單核細胞的免疫細胞中表達(Pacher等人，Amer JPhysiol《美國生理學雜志》，2008，294，H1133-H1134)，并且在某些條件下也在腦(Benito等人，Brit J Pharmacol《英國藥理學雜志》,2008,153, 277-285)、骨骼肌(Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化學與生物物理研究通訊》,2007, 364,105-110)和心肌(Hajasouliha等人,Eur J Pharmacol《歐洲藥理學雜志》,2008, 579, 246-252)中表達。使用合成激動劑的大量藥理學、解剖學和電生理學數據表明，通過CB1ZtB2參與的增強的大麻素信號發(fā)送在急性傷害感受測試中促進了痛覺缺失，并且在慢性神經性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛覺過敏(Cravatt等人,J Neurobiol《神經生物學》,2004,61,149-60 ；Guindon等人，Brit J Pharmacol《英國藥理學雜志》,2008,153, 319-334)。用大量文獻證明了合成大麻素受體激動劑的功效。此外，使用大麻素受體拮抗劑和基因敲除小鼠的研究也已經表明內源性大麻素系統(tǒng)是一種重要的傷害感受調節(jié)劑?；ㄉ南┧嵋掖及?AEA) (Devane等人，Science《科學》，1992，258，1946-9)和2-花生四烯酰甘油(2-AG) (Mechoulam 等人,Biochem Pharmacol《生化藥理學》，1995, 50,83-90 ；Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化學與生物物理研究通訊》，1995, 215,89-97)是兩種主要的內源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被單酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli, Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884)。FAAH 的基因缺失提高了內源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依賴性痛覺缺失(Lichtman等人，Pain《疼痛》，2004，109，319-27)，從而表明內源性大麻素系統(tǒng)天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人，J Neurobiol，2004，61，149-60)。與使用FAAH基因敲除小鼠時出現的內源性大麻素水平組成性提高不同，使用具體的FAAH抑制劑只會暫時提高AEA水平并產生體內抗傷害感受(Kathuria等人，Nat Me d，2003，9，76-81)。有關內源性大麻素介導的抗傷害感受論調的進一步證據通過如下表明:在外周產生傷害性刺激后在導水管周圍灰質中形成AEA(Walker等人，Proc Natl Acd Sci USA(美國科學院院刊)，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反義RNA介導CBdP制后誘發(fā)了痛覺過敏(Dogrul等人，Pain《疼痛》，2002，100，203-9)。相對于2-AG,在甩尾測定(Medhoulam等人，Biochem Pharmacol《生化藥理學》，1995, 50,83-90)和熱板測定(Lechtman等人,J Pharmacol Exp Ther《美國藥理學與實驗治療學雜志》，2002，302，73-9)中證實靜脈內遞送2-AG產生了痛覺缺失。相反，在熱板測定中證實單獨給予2-AG不會產生痛覺缺失，但與其他2-單酰甘油(即，2-亞油酸甘油酯和2-棕櫚酸甘油酯)聯合時，獲得了顯著的痛覺缺失，該現象稱為“伙伴效應(entourageeffect) ”(Ben_Shabat 等人,Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31)。這些“伙伴”2-單酸甘油是內源性脂質，它們與2-AG共釋放并增強內源性大麻素信號發(fā)送，這部分地通過抑制2-AG降解，最可能通過競爭MGL上的活性位點來實現。這表明合成的MGL抑制劑將具有類似的效應。的確，相對較弱的合成MGL抑制劑URB602在急性炎癥鼠模型中表現出抗傷害感受效果(Comelli 等人，Brit J Pharmacol《英國藥理學雜志》,2007,152, 787-794)。雖然使用合成大麻素激動劑已確實展示出增強的大麻素信號發(fā)送產生痛覺缺失和抗炎效果，但將這些有益的效果與這些化合物不期望的副作用分開仍舊是困難的。一種備選方法是通過提高中樞神經系統(tǒng)(CNS)和胃腸道中2-AG (最高豐度的內源性大麻素)的水平來增強內源性大麻素系統(tǒng)的信號發(fā)送，這可通過抑制MGL來實現。因此，MGL抑制劑在治療疼痛、炎癥和中樞神經系統(tǒng)障礙(Di Marzo等人，Curr Pharm Des《當今藥物設計》，2000，6，1361-80 Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol《英國藥理學雜志》，2007，152，624-632 ；McCarberg Bill等人，Amer J Ther《美國治療學雜志》，2007，14，475-83)，以及青光眼和由眼內壓升高引起的疾病狀態(tài)(Njie,Ya Fatou ；He, Fang ；Qiao, Zhuanhong ；Song, Zhao-Hui,Exp.Eye Res.(實驗眼科研究)，2008，87 (2): 106-14)方面具有潛在用途。

發(fā)明內容
本發(fā)明涉及一種式(Ia)的化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物和可藥用鹽

權利要求
1.一種式(Ia)的化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
2.根據權利要求1所述的化合物，其中Y為苯基、噻唑基或嘧啶基。
3.根據權利要求3所述的化合物，其中Y為噻唑基或嘧啶基。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中 Z為 i)C6_1(l芳基或 ii)選自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的雜芳基， 其中C6,芳基和Z的雜芳基為未取代的或者被一個或兩個取代基取代，所述取代基中每一個獨立地選自氯、氟、C1^4烷基、三氟甲基和苯基， 前提條件是Z的不超過一個取代基為苯基，并且所述苯基為未取代的或者被一個或兩個取代基取代，所述取代基中每一個為三氟甲基或氟。
5.根據權利要求4所述的化合物，其中Z為選自苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的雜芳基， 其中Z的雜芳基為未取代的或者被一個或兩個取代基取代，所述取代基中每一個獨立地選自氯、三氟甲基和苯基， 前提條件是Z的不超過一個取代基為苯基，并且所述苯基為未取代的或者被一個或兩個取代基取代，所述取代基中每一個為三氟甲基或氟。
6.根據權利要求1所述的化合物，其中η為I。
7.根據權利要求1所述的化合物，其中η為2。
8.一種式(Ia)的化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
9.根據權利要求8所述的化合物，其中η為I。
10.根據權利要求8所述的化合物，其中η為2。
11.一種式(Ia)的化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
12.根據權利要求11所述的化合物，其中η為I。
13.—種式(Ia)的化合物及其可藥用鹽形式
14.一種式(Ib)的化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
15.根據權利要求14所述的化合物，其中Yb為噻唑基或嘧啶基。
16.根據權利要求14所述的化合物,其中Zb為選自苯并〖惡唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基和吲哚基的雜芳基； 其中Zb的雜芳基為未取代的或者被一個或兩個取代基取代，所述取代基中每一個獨立地選自溴、氯、氟、三氟甲基和苯基； 前提條件是Zb的不超過一個取代基為苯基，并且所述苯基為未取代的或者被一個或兩個取代基取代，所述取代基中每一個為三氟甲基或氟。
17.根據權利要求16所述的化合物，其中Zb為苯并噻吩基或吲哚基， 其中Zb為未取代的或者被一個或兩個取代基取代，所述取代基中每一個為三氟甲基或苯基， 前提條件是Zb的不超過一個取代基為苯基，并且所述苯基為未取代的或者被一個三氟甲基或氟取代基取代。
18.—種式(Ib)的化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
19.一種式(Ib)的化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
20.一種式(Ib)的化合物及其可藥用鹽
21.一種藥物組合物，其包含權利要求1或13中任一項的化合物和選自可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑的成員。
22.根據權利要求21所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。
23.根據權利要求21所述的藥物組合物，其中所述組合物選自糖漿劑、酏劑和混懸劑。
24.一種在需要治療的受試者中治療炎性疼痛的方法，其包括將治療有效量的權利要求I或13中任一項的化合物施用給所述受試者。
25.根據權利要求24所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下所致:炎性腸疾病、內臟痛、偏頭痛、術后疼痛、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、背痛、下背痛、關節(jié)痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發(fā)熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲刺傷、神經源性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、瘙癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸綜合征、膽囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛綜合征、痛經、子宮內膜異位癥、疼痛、由物理創(chuàng)傷所致的疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網膜炎。
26.—種藥物組合物，其包含權利要求14或20所述的化合物和選自可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑的成員。
27.根據權利要求26所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。
28.根據權利要求26所述的藥物組合物，其中所述組合物選自糖漿劑、酏劑和混懸劑。
29.—種在需要治療的受試者中治療炎性疼痛的方法，其包括將治療有效量的權利要求14或20所述的化合物施用給所述受試者。
30.根據權利要求29所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下所致:炎性腸疾病、內臟痛、偏頭痛、術后疼痛、骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、背痛、下背痛、關節(jié)痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發(fā)熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲刺傷、神經源性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應、瘙癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸綜合征、膽囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛綜合征、痛經、子宮內膜異位癥、疼痛、由物理創(chuàng)傷所致的疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網膜炎。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療包括疼痛在內的多種疾病、綜合征、病癥和障礙的化合物、組合物和方法。此類化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽如下由式(Ia)和式(Ib)表示，在式(Ia)中Y、Z和n為如本文所定義；和在式(Ib)中Yb和Zb為如本文所定義。式(Ia)式(Ib)
文檔編號C07D409/14GK103080103SQ201180042305
公開日2013年5月1日 申請日期2011年9月27日 優(yōu)先權日2010年9月27日
發(fā)明者P.J.康諾利, M.J.麥切拉格, M.E.麥唐奈爾, B.朱 申請人:詹森藥業(yè)有限公司