專利名稱：作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的二-氮雜環(huán)丁烷二酰胺的制作方法
作為單酰甘油脂肪酶抑制劑的二-氮雜環(huán)丁烷二酰胺相關(guān)專利申請的交叉引用不適用。關(guān)于聯(lián)邦資助的研究或開發(fā)的聲明下文所述的本發(fā)明的研究或開發(fā)不是聯(lián)邦資助的。
背景技術(shù)：
大麻(Cannabissativa)已用于治療疼痛多年。Δ9-四氫大麻酹是來自大麻的主要活性成分，并且為大麻素受體激動劑(Pertwee, Brit J Pharmacol《英國藥理學(xué)雜志》，2008，153，199-215)。已克隆了兩個(gè)大麻素G蛋白偶聯(lián)受體，即I型大麻素受體(CB1Matsuda等人，Nature《自然》，1990, 346, 561-4)和2型大麻素受體(CB2, Munro等人，Nature《自然》，1993，365，61-5)。CB1在中樞表達(dá)于諸如下丘腦和伏隔核的腦區(qū)，在外周表達(dá)于肝臟、胃腸道、胰腺、脂肪組織和骨骼肌(Di Marzo等人，Curr Opin Lipidol《血脂學(xué)新見》，2007，18，129-140)。CB2主要在諸如單核細(xì)胞的免疫細(xì)胞中表達(dá)(Pacher等人，Amer JPhysiol《美國生理學(xué)雜志》，2008，294，H1133-H1134)，并在某些情況下也在腦(Benito等人，Brit J Pharmacol《英國藥理學(xué)雜志》，2008，153，277-285)和骨骼肌(Cavuoto等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化學(xué)與生物物理研究通訊》,2007, 364,105-110)和心肌(Hajrasouliha 等人,Eur J Pharmacol《歐洲藥理學(xué)雜志》，2008, 579, 246-252)中表達(dá)。使用合成激動劑的大量藥理學(xué)、 解剖學(xué)和電生理學(xué)數(shù)據(jù)表明，CB1AB2參與的增強(qiáng)的大麻素信號發(fā)送在急性傷害感受測試中促進(jìn)了痛覺缺失并且在慢性神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛模型中抑制了痛覺過敏(Cravatt等人,J Neurobiol《神經(jīng)生物學(xué)》,2004,61,149-60) ;Guindon等人，Brit J Pharmacol《英國藥理學(xué)雜志》,2008,153, 319-334)。有大量文獻(xiàn)證明了合成的大麻素受體激動劑的功效。此外，使用大麻素受體拮抗劑和基因敲除小鼠的研究也已經(jīng)表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)是一種重要的傷害感受調(diào)節(jié)劑?；ㄉ南┧嵋掖及?AEA) (Devane等人，Science《科學(xué)》，1992，258，1946-1949)和2_花生四烯酸甘油(2-AG) (Mechoulam 等人,Biochem Pharmacol《生化藥理學(xué)》，1995, 50,83-90,Sugiura等人，Biochem Biophys Res Commun《生物化學(xué)與生物物理研究通訊》，1995, 215,89-97)是兩種主要的內(nèi)源性大麻素。AEA被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)水解，2-AG被單酰甘油脂肪酶(MGL)水解(Piomelli, Nat Rev Neurosci，2003，4，873-884)。FAAH 的基因缺失提高了內(nèi)源性AEA水平并在急性炎性痛模型中引起了 CB1依賴性痛覺缺失(Lichtman等人，Pain《疼痛》，2004，109，319-27)，從而表明內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)天然具有抑制疼痛的功能(Cravatt等人,J Neurobiol, 2004,61,149-60)。與使用FAAH基因敲除小鼠時(shí)出現(xiàn)的內(nèi)源性大麻素水平組成性提高不同，使用具體的FAAH抑制劑只會暫時(shí)提高AEA水平并產(chǎn)生體內(nèi)抗傷害感受(Kathuria等人，Nat Med，2003，9，76-81 )。有關(guān)內(nèi)源性大麻素介導(dǎo)的抗傷害感受論調(diào)經(jīng)此得到進(jìn)一步證實(shí)在外周產(chǎn)生傷害性刺激后在導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)中形成了 AEA(Walker等人，《美國科學(xué)院院刊》，1999，96，12198-203)以及相反地，在脊髓中反義RNA介導(dǎo)CBl抑制后誘發(fā)了痛覺過敏(Dogrul等人，Pain《疼痛》，2002，100，203-9)。
相對于2-AG,在甩尾測定(Medhoulam等人，Biochem Pharmacol《生化藥理學(xué)》，1995, 50,83-90)和熱板測定(Lechtman等人，J Pharmacol Exp Ther《美國藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志》，2002，302，73-79)中證實(shí)靜脈內(nèi)遞送2-AG產(chǎn)生了痛覺缺失。相反，在熱板測定中證實(shí)單獨(dú)給予2-AG不會產(chǎn)生痛覺缺失，但與其他2-單酰甘油(B卩，2-亞油酸甘油酯和2-棕櫚酸甘油酯)聯(lián)合時(shí)，達(dá)到了顯著的痛覺缺失，該現(xiàn)象稱為“伙伴效應(yīng)(entourageeffect)”( Ben-Shabat 等人,Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31)。這些“伙伴”2-單酸甘油是內(nèi)源性脂質(zhì)，它們與2-AG —起釋放并增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素信號發(fā)送，這部分地通過抑制2-AG降解，最可能通過競爭MGL上的活性位點(diǎn)來實(shí)現(xiàn)。這表明合成的MGL抑制劑將具有類似的效應(yīng)。的確，相對較弱的合成MGL抑制劑URB602在急性炎癥鼠模型中表現(xiàn)出抗傷害效果(Comelli 等人，Brit J Pharmacol《英國藥理學(xué)雜志》,2007,152, 787-794)。雖然使用合成大麻素激動劑已確實(shí)展示出增強(qiáng)的大麻素信號發(fā)送產(chǎn)生痛覺缺失和抗炎效果，但將這些有益的效應(yīng)與這些化合物不期望的副作用分開仍舊是困難的。一種備選方法是通過提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和胃腸道中2-AG (最高豐度的內(nèi)源性大麻素)的水平來增強(qiáng)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的信號發(fā)送，這可通過抑制MGL來實(shí)現(xiàn)。因此，MGL抑制劑在治療疼痛、炎癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙(Di Marzo等人，Curr Pharm Des《當(dāng)今藥物設(shè)計(jì)》，2000，6，1361-80 Jhaveri 等人，Brit J Pharmacol《英國藥理學(xué)雜志》，2007，152，624-632 ；McCarberg Bill等人，Amer J Ther《美國治療學(xué)雜志》，2007，14，475-483)，以及青光眼和由眼內(nèi)壓升高引起的疾病狀態(tài)(Njie, Ya Fatou ；He, Fang; Qiao, Zhuanhong; Song, Zhao-Hui, Exp. Eye Res.《實(shí)驗(yàn)眼科研究》，2008，87 (2)，106-114)方面具有潛在用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其對映體、非對映體、溶劑化物和可藥用鹽
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q選自
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為C6,芳基或選自苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和吲唑基的雜芳基； 其中Z (i)獨(dú)立地被一至二個(gè)取代基取代，所述取代基選自CV4烷基、氟、氯、溴、三氟甲基和哌啶-1-基；前提條件是在Z上不超過一個(gè)取代基為哌啶-1-基或者 (ii)(a)被
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中Z為C6,芳基或選自苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基和吲唑基的雜芳基； 其中Z (i)任選地獨(dú)立地被一至二個(gè)取代基取代，所述取代基選自Q_4烷基、氟、氯、溴和三氟甲基或者 (ii)(a)被
6.一種式(I)的化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
7.一種式(I)的化合物及其對映體、非對映體和可藥用鹽
8.—種式(Ia)的化合物及其可藥用鹽形式
9.一種式(Ib)的化合物及其可藥用鹽形式
10.一種式(Ic)的化合物及其可藥用鹽形式
11.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物以及可藥用載體、可藥用賦形劑和可藥用稀釋劑中的至少一種。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述組合物為固體口服劑型。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其中所述組合物為糖漿劑、酏劑或混懸劑。
14.一種在需要治療的受試者中治療炎性疼痛的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述炎性疼痛是由以下所致炎性腸疾病、內(nèi)臟痛、偏頭痛、術(shù)后疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、背痛、下背痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、胸痛、分娩、肌肉骨骼疾病、皮膚病、牙痛、發(fā)熱、燒傷、曬傷、蛇咬傷、毒蛇咬傷、蜘蛛咬傷、昆蟲叮、神經(jīng)源性膀胱、間質(zhì)性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接觸性皮炎/超敏反應(yīng)、瘙癢、濕疹、咽炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸綜合征、膽囊炎、胰腺炎、乳房切除后疼痛綜合征、痛經(jīng)、子宮內(nèi)膜異位癥疼痛、由物理創(chuàng)傷所致的疼痛、頭痛、額竇性頭痛、緊張性頭痛或蛛網(wǎng)膜炎。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療包括疼痛在內(nèi)的多種疾病、綜合征、病癥和障礙的化合物、組合物和方法。此類化合物如下由式(I)表示其中Q和Z為如本文所定義。
文檔編號C07D513/04GK103068798SQ201180042320
公開日2013年4月24日 申請日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月3日
發(fā)明者P.J.康諾利, M.J.麥切拉格, B.朱 申請人:詹森藥業(yè)有限公司