專利名稱：哌啶衍生物及其用于治療代謝紊亂的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，尤其哌啶衍生物；制備這些化合物的方法；其作為乙酰輔酶A(acetyl-C0A)羧化酶的抑制劑的用途；其治療應(yīng)用具體由抑制乙酰輔酶A羧化酶介導(dǎo)的疾病及病癥的方法；以及包含這些新的化合物的藥物組合物。
現(xiàn)有技術(shù)肥胖癥不僅對于歐盟、美國、日本而言是主要公共健康問題，也是全球性的主要公共健康問題。其與許多嚴(yán)重疾病，包括糖尿病、血脂異常、高血壓、心血管及腦血管疾病相關(guān)。盡管潛在機(jī)理仍未完全了解，但過量脂質(zhì)積聚對靶組織中胰島素作用的損害通常視為聯(lián)系肥胖癥與繼發(fā)性病變的關(guān)鍵機(jī)理(G.Wolf`, Nutrition Reviews第66卷(10):597-600;DB Savage, KF Petersen, GI Shulman, Physiol Rev.2007;87:507-520)。因此，了解胰島素靶組織中的細(xì)胞脂質(zhì)代謝對于闡明與肥胖癥相關(guān)的疾病的發(fā)展至關(guān)重要。脂質(zhì)代謝中的中心事件為經(jīng)兩種哺乳動(dòng)物ACC亞型ACCl (ACC- α，還稱為ACCA)及ACC2 (ACC- β，還稱為ACCB)羧化乙酰輔酶A產(chǎn)生丙二酰輔酶A (malonyl-CoA) (DSaggerson, Annu Rev Nutr.2008; 28:253-72)。產(chǎn)生的丙二酸輔酶 A 用于從頭(denovo)脂肪酸合成且充當(dāng)CPT-1的抑制劑，藉此調(diào)控粒線體的脂肪酸氧化。此外，還公開了丙二酰輔酶A主要起控制食物攝取的作用，且可在控制自胰腺分泌胰島素方面起重要作用(GDLopaschuk, JR Ussher, JS Jaswal.Pharmacol Rev.2010;62:237-64 ；D Saggerson AnnuRev Nutr.2008; 28:253-72)，從而進(jìn)一步協(xié)調(diào)中間代謝的調(diào)控。因此，ACCl及ACC2已顯示為脂肪酸代謝的主要調(diào)控劑且目前被視為調(diào)控人的肥胖癥疾病、糖尿病及心血管并發(fā)癥的有吸引力的靶點(diǎn)(SJ Wakil及LA Abu-Elheiga, J.Lipid Res.2009.50:S138-S143 ；L.Tong, HJ Harwood Jr.Journal of CellularBiochemistry99:1476-1488，2006)。由于ACC在中間代謝中的獨(dú)特地位，所以抑制ACC能夠抑制脂質(zhì)生成組織(肝及脂肪)中從頭生成脂肪酸，而同時(shí)刺激氧化組織(肝、心臟及骨骼肌)中的脂肪酸氧化，因此提供以協(xié)同方式有利影響眾多與肥胖癥、糖尿病、胰島素抵抗、非酒精性脂肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)及代謝綜合征相關(guān)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的有吸引力的方式(L.Tong, HJ Harwood Jr.Journal of Cellular Biochemistry99:1476-1488, 2006 ；Jff Corbett, JH J r.Harwood, Recent Pat Cardiovasc Drug Discov.2007 年 11 月；2(3):162-80)。此外，新近數(shù)據(jù)顯示由脂質(zhì)介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(脂毒性)牽涉到對糖尿病相關(guān)腎病變的易感性(關(guān)于綜述請參見 M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PA Antinozzi, SCElbein, LM Ma; Cl in J Am Soc Nephrol.2010;5:2373-9) 于日本患者中進(jìn)行的大規(guī)模全基因組相關(guān)性研究中，在與糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的ACC2基因(ACACB)中鑒別出單一核苷酸多態(tài)性，其重復(fù)出現(xiàn)在9個(gè)獨(dú)立組(cohort)中。在腎中，認(rèn)為導(dǎo)致脂肪酸含量增加的脂肪酸代謝的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腎小球及腎小管功能障礙(M Murea, BI Freedmann, JS Parks, PAAntinozzi, SC Elbein, LM Ma; Cl in JAm Soc Nephrol.2010;5:2373-9) 因此，靶向作為涉及脂質(zhì)氧化的關(guān)鍵分子的ACC的抑制劑有可能有益于有利地影響糖尿病腎病。另外，還已公開了胰島素抵抗、脂質(zhì)代謝紊亂、脂毒性及增加的肌肉內(nèi)脂質(zhì)在 I 型糖尿病中具有影響作用(IE Schauer, JK Snell-Bergeon, BC Bergman, DMMaahs, A Kretowski, RH Eckel, M Rewers Diabetes2011;60:306-14 ；P Ebeling,BEssen-Gustavsson,JA Tuominen and VA Koivisto Diabetologia41:111 — 115 ;KJNadeau, JG Regensteiner, TA Bauer, MS Brown,JL Dorosz,A Hu11,P Zeitler, BDraznin, JEB.Reusch J Clin Endocrinol Metab, 2010，95:513-521)。因此，ACC 抑制劑還被視為治療I型糖尿病的令人關(guān)注的藥物。此外，ACC抑制劑還可能介入由惡性細(xì)胞或侵入性有機(jī)體的快速生長引起的疾病的進(jìn)展中，這些惡性細(xì)胞或侵入性有機(jī)體依賴內(nèi)源性脂質(zhì)合成以維持其快速增殖。已知從頭脂肪生成為許多腫瘤細(xì)胞的生長所必需，且已在多種人癌癥中確認(rèn)出現(xiàn)ACC上調(diào)，從而促進(jìn)脂肪生成，以滿足癌細(xì)胞迅速生長及增殖的需要(c Wang, S Rajput, K Watabe, DFLiao1D Cao Front Biosci2010; 2:515-26)。這已在使用ACC抑制劑于癌細(xì)胞中誘導(dǎo)生長停止及選擇性細(xì)胞毒性及通過RNA干擾所介導(dǎo)的抑制ACC而在不同類型的癌細(xì)胞中抑制生長且誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的研究中得以進(jìn)一步證明。此外，ACCl與乳腺癌易感性基因I (BRCAl)相關(guān)且受其調(diào)控。通常發(fā)生的BRCAl突變會(huì)導(dǎo)致ACCl活化及乳腺癌易感性(C Wang, S Rajput, KWatabe, DF Liao, D Cao Front Biosci 2010;2:515-26)。此夕卜，在包括(但不限于)阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson disease)及癲癇的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥中，已公開了神經(jīng)元能量代謝受損(Ogawa M, Fukuyama H, OuchiY, Yamauchi H, Kimura J, J NeurolSc1.1996; 139 (I):78-82)?？勺C明靶向此代謝缺陷的干預(yù)對患者有益。因此，一種有希望的干預(yù)為針對葡萄糖受損害的神經(jīng)元腦性腦神經(jīng)元(glucose-compromisedneuronscerebral brain neuron)提供酮體作為替代性底物(ST Henderson Neurotherapeutics,2008, 5:470-480;LC Costantini,LJ Barr,幾 Vogel, ST HendersonBMC Neurosc1.2008, 9 增刊 2: S16 ；KW BaranaHO, AL Hartman.Curr Treat OptionsNeurol.2008;10:410-9)。抑制ACC導(dǎo)致脂肪酸氧化增加，可藉此使酮體的血液含量增加，藉此為腦提供替代性能量底物。

臨床前及臨床證據(jù)顯示，酮體可在帕金森病、AD、低氧癥、缺血、肌萎縮性側(cè)索硬化及神經(jīng)膠質(zhì)瘤的模型中提供神經(jīng)保護(hù)作用(LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, STHenderson BMC Neurosc1.2008，9增刊2:S16)且改良阿爾茨海默病患者的認(rèn)知得分(MAReger, ST Henderson, C Hale, B Cholerton, LD Baker, GS Watson, K Hydea, D Chapmana, SCraft Neurobiology of Aging 25 (2004) 311-314)。酮含量增加的最終結(jié)果為粒線體效率提高，且反應(yīng)性氧物質(zhì)的產(chǎn)生減少(關(guān)于綜述請參見LC Costantini, LJ Barr, JL Vogel, STHenderson BMC Neurosc1.2008, 9 增刊 2:S16;KW Barana η O, AL Hartman.Curr TreatOptions Neurol.2008;10:410-9)。此外，ACC抑制劑作為抗真菌劑及作為抗細(xì)菌劑的潛力被充分證明(L.Tong，HJHarwood Jr.Journal of Cellular Biochemistry99:1476-1488, 2006) 此外，ACC 抑制劑可用于對抗病毒感染。近來發(fā)現(xiàn)病毒依賴其細(xì)胞宿主的代謝網(wǎng)絡(luò)以提供用于病毒復(fù)制的能量及構(gòu)建結(jié)構(gòu)(Munger J, BD Bennett, A Parikh, XJ Feng, J McArdle, HA Rabitz, TShenk, JD Rabinowitz.Nat Biotechno1.2008; 26:1179-86) 定量由人細(xì)胞巨大病毒(human cytomegalovirus,HCMV)誘導(dǎo)的代謝活性變化的通量測量方法證明被HCMV感染顯著改變穿過許多中心碳代謝(包括糖酵解、三羧酸循環(huán)及脂肪酸生物合成)的通量。藥理學(xué)抑制脂肪酸生物合成遏制兩種不同的有包膜病毒(HCMV及甲型流感病毒)的復(fù)制，指出脂肪酸合成為復(fù)制所必需。這些實(shí)例顯示乙酰輔酶A通量及重新脂肪酸生物合成對病毒存活及繁殖至關(guān)重要，因?yàn)樾潞铣傻闹舅峒傲字瑢τ谛纬刹《景ざ苑浅Ｖ匾?。改變代謝通量會(huì)影響可用磷脂的絕對數(shù)量，包膜的化學(xué)組成及物理性質(zhì)不利影響病毒生長及復(fù)制。因此，作用于脂肪酸代謝中的關(guān)鍵酶的ACC抑制劑有可能成為抗病毒藥物。本發(fā)明的目的本發(fā)明的目的在于提供對于乙酰輔酶A羧化酶具有活性的新的化合物，尤其新的哌啶衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提供對于ACC2具有活性的新的化合物，尤其新的哌啶衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提供對乙酰輔酶A羧化酶具有體外和/或體內(nèi)抑制作用且具有適合用作藥物的藥理學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的新的化合物，尤其新的哌啶衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提供對ACC2酶具有體外和/或體內(nèi)抑制作用且具有適合用作藥物的藥理學(xué)及藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的新的化合物，尤其新的哌啶衍生物。本發(fā)明的另一目的在于提供尤其用于治療代謝紊亂，例如肥胖癥和/或糖尿病的有效ACC抑制劑。本發(fā)明的另一目的在于提供在患者中治療由抑制乙酰輔酶A羧化酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。本發(fā)明的另一目的在于提供一種包含至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明的另一目的在于提供至少一種本發(fā)明化合物與一種或多種其他治療劑的組合。本發(fā)明的另一目的在于提供合成新的化合物，尤其哌啶衍生物的方法。本發(fā)明的另一目的在于提供適合于合成新的化合物的方法中的起始和/或中間體化合物。根據(jù)上下文的描述且根據(jù)實(shí)施例，本發(fā)明的其他目的對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。本發(fā)明的目標(biāo)在本發(fā)明范圍內(nèi)，目前已驚人地發(fā)現(xiàn)如下文描述的通式⑴的新的化合物對于乙酰輔酶A羧化酶顯示出抑制活性。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，已發(fā)現(xiàn)如下文描述的通式(I)的新的化合物對于ACC2顯示出抑制活性。因此，在本發(fā)明的第一方面中，提供通式⑴化合物:
權(quán)利要求
1.通式I化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1選自:苯基、二氫萘基、四氫萘基、萘基及含有1、2或3個(gè)選自N、0、S或S(0)r (其中r=0、l或2)的雜原子的5元或6元單環(huán)或9元或10元雙環(huán)體系，其中至少一個(gè)雜原子為芳香環(huán)的一部分，且其中上述所有基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)取代基Ra取代，且其中與Ar1的相鄰C原子連接的兩個(gè)取代基Ra可彼此連接并一起形成C3_5亞烷基橋基，其中1、2或3個(gè)CH2-基團(tuán)可被O、C (=0)、S、S (=0)、S (=0) 2、NH或N (C1^4烷基)-替換，其中該亞烷基橋任選被一個(gè)或兩個(gè)CV3烷基取代；且其中Ra如權(quán)利要求1所定義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ra選自:Η、Ρ、α、Βι.、ΙΧΝ、0Η、Ν02、(ν6烷基、C3_10碳環(huán)基、C3_10碳環(huán)基-CV3燒基、C^6燒基-O-、C3_6稀基-O-、C3_6塊基-O-、C3_10碳環(huán)基-O-、C3-10碳環(huán)基-Cp3燒基-O-Xk燒基-S_、C3_1(I碳環(huán)基-S_、C3_1(I碳環(huán)基-Cp3燒基-S-Xp4燒基-C (=0) -、RniRn2N-' RN1RN2N-C2_3 烷基-O-、RniRn2N-C (=0) -、HO-C (=0) -、C卜6 烷基-O-C (=0)-、雜環(huán)基、雜環(huán)基-O-、雜環(huán)基-CV3烷基、雜環(huán)基-Cu烷基-O-、雜環(huán)基-C (=0)-、芳基、芳基-CV3烷基、芳基-O-、芳基-CV3烷基-O-、雜芳基、雜芳基-CV3烷基、雜芳基-O-及雜芳基-Cu燒基_0_， 其中雜環(huán)基選自:氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-CV4烷基-哌嗪-1-基、N-CV4烷基磺?；?哌嗪-1-基、嗎啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基及四氫吡喃基，或選自:
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中Ar2選自:苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、惡唑基、異,惡唑基、吡唑基及噻唑基，其中上述所有基團(tuán)均可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基L取代，其中L如權(quán)利要求1所定義。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中X為直鏈CV3亞烷基，其任選被1、2或3個(gè)選自Cu烷基的基團(tuán)取代，且其中兩個(gè)烷基取代基可彼此連接并一起形成CV5亞燒基橋基，其中該Cu亞燒基橋基可任選被一個(gè)或兩個(gè)Cu燒基取代。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中T選自:(^_6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、c3_7環(huán)烷基、C3_7環(huán)烷基-C^烷基、C1^6烷基-O-、C3_7環(huán)烷基-O-、C3_7環(huán)烷基-C^烷基 _0-、C1^ 燒基-S-、C3_7 環(huán)燒基-S-、C3_7 環(huán)燒基-(V3 燒基-S-、C^4 燒基 _C (=0) -、C^4 燒基-S (=0) 2_、RT1RT2-N-、RtiRt2-N-Ch 烷基 _、RtiRt2-N-CO-, C1^4 烷基-C (=0) -Rt2N-C1^3 烷基、雜環(huán)基、苯基及雜芳基， 其中在各環(huán)烷基及雜環(huán)基中，CH2-基團(tuán)可任選被-C (=0)-替換，且其中各環(huán)烷基及雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)CV4烷基取代，該一個(gè)或多個(gè)Cy烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基Re取代，且 其中各烷基、環(huán)烷基及雜環(huán)基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基Re取代，且其中Rn選自:H、C1^6烷基、C3_6環(huán)烷基、C3_6環(huán)烷基-CV3烷基、苯基及吡啶基，其中各環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)CV4烷基取代，且其中各烷基及環(huán)烷基可任選被一個(gè)或多個(gè)選自F的取代基取代，且 其中各烷基及環(huán)烷基可任選被選自以下的取代基取代:0H、Ci_3烷基-O-、CV3烷基-C(=0)-、HO-C (=0)-、C1^4烷基-O-C (=0)-，其中各苯基及吡啶基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基L取代， 其中Rt2選自基團(tuán)H及Cy烷基，且 其中雜環(huán)基為氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；且 其中雜芳基選自:苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、卩比唑基、三唑基、*S唑基、異喝唑基、噻唑基及異噻唑基，且其中各芳基及雜芳基可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基L取代， 其中L、Rc如權(quán)利要求1所定 義。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，其中: Ar1選自:
8.根據(jù)權(quán)利要求1的下列化合物:
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療肥胖癥或糖尿病。
12.藥物組合物，其包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1至8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽，任選地一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
13.治療有需要的患者中通過抑制乙酰輔酶A羰化酶的活性所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其特征在于給藥所述患者根據(jù)權(quán)利要求1至8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.治療有需要的患者中肥胖癥和/或糖尿病的方法，其特征在于給藥所述患者根據(jù)權(quán)利要求1至8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.藥物組合物，其包含一種或多種根據(jù)權(quán)利要求1至8中一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物或其一種或多種藥學(xué)上可接受的鹽及一種或多種其他治療劑，任選地一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的新的哌啶衍生物，其作為藥物的用途，其治療應(yīng)用方法以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D401/12GK103080087SQ201180042321
公開日2013年5月1日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月1日
發(fā)明者G.J.羅思, M.弗萊克, T.萊曼-林茲, H.紐鮑爾, B.諾斯 申請人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司