專利名稱：螺環(huán)取代的1，3-丙烷二氧化物衍生物、其制備方法及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺環(huán)取代的1，3-丙烷二氧化物衍生物及其生理學(xué)相容性鹽。
背景技術(shù)：
結(jié)構(gòu)相似的化合物已經(jīng)描述于現(xiàn)有技術(shù)(參見W000/84888)中，其具有作為PPAR激動(dòng)劑或者拮抗劑的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為提供呈現(xiàn)治療上有用作用的化合物。本發(fā)明另外的目的為尋找適于治療高血糖癥(hyperglycemia)和糖尿病的新化合物。本發(fā)明另外的目的為尋找活化GPR40受體且由此適于治療高血糖癥和糖尿病的新化合物。因此，本發(fā)明涉及式I的化合物及其生理學(xué)相容性鹽
權(quán)利要求
1.I的化合物及其生理學(xué)相容性鹽
2.權(quán)利要求1的化合物及其生理學(xué)相容性鹽，其中 Rl 為(C2-C6)-炔基； R2、R6 各自獨(dú)立為 H、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、O- (C1-C6)-烷基、CO- (C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-燒基、O-(C1-C6)-燒基和CO-(C1-C6)-燒基可被氟單-或者多取代； R3、R4、R5 各自獨(dú)立為 H、F、Cl、Br、1、N02、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)_ 亞燒基 _ (C3-C6)-環(huán)燒基、NH2> NH(C1-C6)-燒基、N((C1-C6) _ 燒基)2、S02_CH3、SO2-NH2, S02-NH(C「C6)-烷基、SO2-N((C「C6)_ 烷基)2、C00H、COO-(C1-C6)-烷基、C0NH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、SF5、(C6-Cltl)-芳基、(C3-Cltl)-環(huán)烷基或者 4-至12-兀雜環(huán),其中所述(C1-C6)-燒基、O-(C1-C6)-燒基、(C1-C3)-亞燒基-(C3-C6)-環(huán)燒基、NH (C1-C6)-燒基、N ((C1-C6)-燒基)2> SO2-CH3^ SO2-NH (C1-C6)-燒基、SO2-N ((C1-C6)-燒基)2、COO- (C1-C6)-烷基、CONH (C1-C6)-烷基和CON ((C1-C6)-烷基)2可各自被F單-或者多取代，且其中所述(C6-Cltl)-芳基、(C3-C10)-環(huán)烷基和4-至12-元雜環(huán)基可各自被以下基團(tuán)單-至三取代:F、Cl、Br、1、OH、CF3> CHF2, CH2F, NO2, CN、OCF3> OCHF2, O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C「C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、S02-CH3、SO2-NH2, so2-nh(c「c6)-烷基、SO2-N ((C1-C6)-烷基)2、C00H、C00- (C1-C6)-烷基、CONH2、CONH (C1-C6)-烷基、CON ((C1-C6)-烷基)2或者SF5; R7、R8各自獨(dú)立為H、F; A為(C6-Cltl)-芳基、(C3-Cltl)-環(huán)燒基或者4-至12-兀雜環(huán)；X 為-CH2-、-CH2-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-。
3.權(quán)利要求1或者2的化合物及其生理學(xué)相容性鹽，其中 Rl 為(C2-C6)-炔基； R2、R6 各自獨(dú)立為 H、F、Cl、Br、CN、(C1-C6)-烷基、O- (C1-C6)-烷基、CO- (C1-C6)-烷基，其中所述(C1-C6)-燒基、O-(C1-C6)-燒基和CO-(C1-C6)-燒基可被氟單-或者多取代； R3、R4、R5 各自獨(dú)立為 H、F、Cl、Br、1、N02、CN、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)_ 亞燒基 _ (C3-C6)-環(huán)燒基、NH2> NH(C1-C6)-燒基、N((C1-C6) _ 燒基)2、S02_CH3、SO2-NH2, S02-NH(C「C6)-烷基、SO2-N((C「C6)_ 烷基)2、C00H、COO-(C1-C6)-烷基、C0NH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON((C1-C6)-烷基)2、SF5、(C6-Cltl)-芳基、(C3-Cltl)-環(huán)烷基或者 4-至12-兀雜環(huán),其中所述(C1-C6)-燒基、O-(C1-C6)-燒基、(C1-C3)-亞燒基-(C3-C6)-環(huán)燒基、NH (C1-C6)-燒基、 N ((C1-C6)-燒基)2> S02-CH3> SO2-NH (C1-C6)-燒基、SO2-N ((C1-C6)-燒基)2、COO- (C1-C6)-烷基、CONH (C1-C6)-烷基和CON ((C1-C6)-烷基)2可各自被F單-或者多取代，且其中所述(C6-Cltl)-芳基、(C3-C10)-環(huán)烷基和4-至12-元雜環(huán)基可各自被以下基團(tuán)單-至三取代:F、Cl、Br、1、OH、CF3> CHF2, CH2F, NO2, CN、OCF3> OCHF2, O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C「C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、S02-CH3、SO2-NH2, so2-nh(c「c6)-烷基、SO2-N ((C1-C6)-烷基)2、C00H、C00- (C1-C6)-烷基、CONH2、CONH (C1-C6)-烷基、CON ((C1-C6)-烷基)2或者SF5; R7、R8各自獨(dú)立為H、F; A為苯基、吡啶基；X 為-CH2-、-CH2-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物及其生理學(xué)相容性鹽，其中 Rl 為(C2-C6)-炔基；R2、R6 為 H ； R3、R4 各自獨(dú)立為 H、F、Cl、Br、1、CF3、CN、CF3、0CF3、(C1-C6)-烷基； R5 為H;R7、R8 為 H ； A為苯基、吡啶基；X 為 _CH2_、-CHg-CH2-ο
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物及其生理學(xué)相容性鹽，其中 Rl 為(C2-C6)-炔基；R2、R6 為 H ； R3、R4 各自獨(dú)立為 H、F、Cl、Br、1、CF3、CN、CF3、OCF3' (C1-C6)-烷基； R5 為H;R7、R8 為 H ； A為苯基；X 為 _CH2_、-CHg-CH2-ο
6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物及其生理學(xué)相容性鹽，其中 Rl 為(C2-C6)-炔基；R2、R6 為 H ； R3、R4 各自獨(dú)立為 H、F、Cl、Br、1、CF3、CN、CF3、0CF3、(C1-C6)-烷基； R5 為H;R7、R8 為 H ； A為吡啶基； X 為 _CH2_、-CHg-CH2-ο
7.權(quán)利要求1的化合物及其生理學(xué)相容性鹽，其中 Rl 為 O- (C1-C6)-燒基、(C2-C6)-炔基；R2、R6 為 H ； R3、R4 各自獨(dú)立為 H、F、Cl、Br、1、CF3、CN、CF3、0CF3、(C1-C6)-烷基； R5 為H;R7、R8 為 H ； A為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基；X 為 _CH2_、-CHg-CH2-ο
8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，用作藥物。
9.物,包含一種或者多種權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物。
10.權(quán)利要求9的藥物，其包含至少一種額外的活性成分。
11.權(quán)利要求10的藥物，其包含作為額外活性成分的一種或者多種抗糖尿病劑、活性降血糖成分、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARy激動(dòng)劑、PPARa激動(dòng)劑、PPAR a/y激動(dòng)劑、PPAR δ激動(dòng)劑、貝特類、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合膽汁酸吸收劑、LDL受體誘導(dǎo)劑、ACAT抑制劑、抗氧化劑、脂蛋白脂酶調(diào)節(jié)劑、ATP檸檬酸裂解酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、HM74A受體激動(dòng)劑、脂酶抑制劑、胰島素、磺脲類、雙胍、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、作用于β細(xì)胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制劑、高血糖素受體拮抗劑、葡萄糖激酶活化劑、糖異生抑制劑、果糖1，6_二磷酸酶抑制劑、葡萄糖運(yùn)載體4調(diào)節(jié)劑、谷氨酰胺:果糖-6-膦酸酰胺轉(zhuǎn)移酶抑制劑、二肽基肽酶IV抑制劑、ll-β-羥基類固醇脫氫酶I抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶IB抑制劑、鈉依賴性葡萄糖運(yùn)載體I或者2的調(diào)節(jié)劑、激素敏感性脂酶抑制劑、乙酰輔酶A羧化酶抑制劑、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制劑、糖原合成酶激酶-3 β抑制劑、蛋白激酶Ci3抑制劑、內(nèi)皮縮血管肽A受體拮抗劑、I K B激酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、CART調(diào)節(jié)劑、NPY激動(dòng)劑、MC4激動(dòng)劑、食欲肽受體I拮抗劑、食欲肽受體2拮抗齊IJ、H3激動(dòng)劑、TNF激動(dòng)劑、CRF拮抗劑、CRF BP拮抗劑、尿皮質(zhì)素激動(dòng)劑、β 3激動(dòng)劑、CBl受體拮抗劑、MSH(促黑素細(xì)胞激素)激動(dòng)劑、CCK-A調(diào)節(jié)劑、5-羥色胺再吸收抑制劑、混合血清素能和去甲腎上腺素能化合物、5ΗΤ激動(dòng)劑、蛙皮素激動(dòng)劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動(dòng)劑、去偶蛋白2或者3調(diào)節(jié)劑、瘦蛋白激動(dòng)劑、DA激動(dòng)劑、脂酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調(diào)節(jié)劑、RXR調(diào)節(jié)劑或者TR- β -激動(dòng)劑或者苯異丙胺。
12.權(quán)利要求10的藥物，其包含作為額外活性成分的二甲雙胍、阿卡波糖、格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列喹酮、批格列酮、羅格列酮、艾塞那肽、米格列醇、維格列汀、西他列汀、瑞格列奈、那格列胺或者米格列奈。
13.權(quán)利要求10的藥物，其包含作為額外活性成分的利西拉來。
14.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，用于降低血糖。
15.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，用于治療糖尿病。
16.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，用于增加胰島素分泌。
17.備藥物的方法，所述藥物包含一種或者多種權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，在所述方法中使活性成分與藥用載體混合并將該混合物轉(zhuǎn)化為適于給藥的形式。
18.劑盒,包括分開包裝的: a)有效量的權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的式I的化合物，以及 b)有效量的額外醫(yī)藥活性成分。
全文摘要
本發(fā)明涉及螺環(huán)取代的1，3-丙烷二氧化物衍生物及其生理學(xué)相容性鹽。本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其生理學(xué)相容性鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A和X具有給定含義。該化合物適于例如治療糖尿病。
文檔編號(hào)C07D305/06GK103097333SQ201180042740
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2011年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月5日
發(fā)明者S.基爾, E.德福薩, V.迪特里希, S.斯滕格林, A.赫林, G.哈?？? T.克萊邦德 申請(qǐng)人:賽諾菲