專利名稱：咪唑并吡啶衍生物、其制備方法及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制FGF(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)的咪唑并吡啶、其制備方法及其治療用途。
背景技術(shù)：
FGF是多肽家族，其是在胚胎發(fā)育過程中由多種細(xì)胞合成的和在多種病理病癥中由成體組織的細(xì)胞合成的。在國(guó)際專利申請(qǐng)W003/084956和W02005/028476中描述的吲嗪衍生物是FGF與它們的受體結(jié)合的拮抗劑。國(guó)際專利申請(qǐng)W02006/097625中描述的咪唑并[1，5_a]吡啶衍生物是FGF拮抗劑。現(xiàn)已鑒定了新穎的咪唑并吡啶衍生物，其為FGF與它們的受體結(jié)合的拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的主題為對(duì)應(yīng)于式(I)的化合物即咪唑并吡啶衍生物:
權(quán)利要求
1.式化合物⑴:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示: 氫原子或鹵素原子，.烷基，其為未取代的或或取代有-COOR5,.烯基，其為未取代的或或取代有-COOR5, -COOR5 基團(tuán)， -CONR5R6 基團(tuán)，.-NR5-SO2R6基團(tuán)，或者 苯基，其任選取代有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán): 齒素原子； 烷基，其任選取代有-COOR5 ； -CN、-C (NH2) Ν0Η, -COOR5, -CONR5R6, -CO-NR5-OR6, -CO-NR5-SO2R6、-COAlk, -CO (OAlk)nOH、-OR5, -OCF3> -O-Alk-COOR5, -Alk-OR5, -NR5R6 或-NC (O) N (CH3) 2 基團(tuán)， 5-元雜芳基，其任選取代有烷基和/或羥基或氧原子，其中R5和R6可以相同或不同并且表示氫原子或任選取代有-NR7R8基團(tuán)的烷基，R7表示氫原子、含有I或2個(gè)碳原子的燒基,或苯基，η為范圍為1-3的整數(shù),或者.雜芳基，其為任選稠合的和/或任選取代有一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán):烷基、0R5、-COOR5, -NR5R6、環(huán)烷基和氧原子，其中R5和R6可以相同或不同并且表示氫原子或含有I或2個(gè)碳原子的烷基，所述化合物任選為其藥用鹽形式。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3與它們所連接的苯核的碳原子一起形成對(duì)應(yīng)于權(quán)利要求1所定義的式(A)和(B)的6-元含氮雜環(huán)，所述化合物任選為其藥用鹽形式。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3與它們所連接的苯核的碳原子一起形成對(duì)應(yīng)于權(quán)利要求1所定義的式(A)的6-元含氮雜環(huán)，所述化合物任選為其藥用鹽形式。
5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中式(A)或(B)為如下化合物，其中:.Ra表示氫原子或烷基，其任選取代有一個(gè)或多個(gè)鹵素；-AlkCONR5R6 ；鹵代烷基；-CH2-C00R5 ；-Alk-雜芳基、-Alk-O-苯基或-Alk-苯基，其中所述苯基任選取代有一個(gè)或兩個(gè)燒基和/或OR5和/或鹵素原子；-Alk-環(huán)燒基，·Ra-表示氫原子；直鏈、支鏈、環(huán)狀或部分環(huán)狀烷基；-CH2-0R5 ;或-Alk-NR5R6基團(tuán)， Rb表不氫原子或燒基，·Rb，表示氫原子、烷基、苯基或-CH2-COOR5基團(tuán)，其中所述烷基含有1-6個(gè)碳原子，R5如權(quán)利要求1中所定義，所述化合物任選為其藥用鹽形式。
6.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，其中R4表示氫原子、-C00H、-CO-NH-Alk-NR7R8、-CO-NH-Alk-OH基團(tuán)或優(yōu)選含有1-3個(gè)碳原子的未取代的烷基，其中Aik、R7和R8如權(quán)利要求1中所定義。
7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的化合物，所述化合物選自以下化合物:·6-(咪唑并[l，5-a]吡啶-3-基羰基)-3-丙基喹唑啉-2，4 (1H，3H)-二酮，3-{3-[(2，4_ 二氧代-3-丙基_1，2，3,4-四氫喹唑啉_6_基)羰基]咪唑并[1，5_a]吡啶-1-基}苯甲酸，·3-[(2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4_四氫喹唑啉_6_基)羰基]咪唑并[1，5_a]吡啶-6-羧酸，·3-(3-{[3-(4-氟芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3,4-四氫喹唑啉_6_基]羰基}咪唑并[l，5-a]吡啶-1-基)苯甲酸，·3-{3 [(2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1，5_a]吡啶-l-基}苯甲酰胺，·6-({1-[3-(5-甲基-1,3，4-噁二唑-2-基)苯基]咪唑并[1，5_a]吡啶_3_基}羰基-3-丙基喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮，·6-({1-[3-(3-甲基-1,2，4-噁二唑-5-基)苯基]咪唑并[1，5_a]吡啶_3_基}羰基)-3-丙基喹唑啉-2，4 (1H, 3H) - 二酮，N-{3-[(2，4-二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氫喹唑啉_6_基)羰基]咪唑并[1，5_a]吡啶-1-基}甲磺酰胺，·3-(3-{[3-(4-氟芐基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3,4-四氫喹唑啉_6_基]羰基}咪唑并[l，5-a]吡啶-1-基)苯甲酸2-(嗎啉-4-基)-乙基酯，N-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-(3-{[3-(4_氟芐基)-1_甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基]羰基}咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基)苯甲酰胺，·3- (3- {[3- (4-氟芐基)-1-丙基-2，4- 二氧代-1, 2，3，4-四氫喹唑啉_6_基]羰基}咪唑并[l，5_a]吡啶-1-基)苯甲酸，·3-(4-氟芐基)-1-甲基-6-[(1-吡啶-3-基咪唑并[l，5-a]吡啶_3_基)羰基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮，3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3，4-二氫喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1，5_a]吡啶-1-基}苯甲酸，3-{3-[(2-甲基-4-氧代-3-丙基-3，4-二氫喹唑啉-6-基)羰基]咪唑并[1，5_a]吡啶-1-基}苯甲酰胺，6-(咪唑并[l，5-a]吡啶-3-基羰基)喹唑啉-4(3H)_酮，隊(duì)隊(duì)1，2-四甲基-4-氧代-6-{[1-(吡啶-3-基)咪唑并[l，5-a]吡啶-3-基]羰基}-1, 4- 二氫喹啉-3-甲酰胺，3- [3- ({3- [2- (4-氟苯氧基)乙基]-1-丙基_2，4- 二氧代_1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-基}羰基)咪唑并[1，5-a]吡啶-1-基]苯甲酸，所述化合物任選為其藥用鹽形式。
8.制備權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中R2和R3 —起形成權(quán)利要求I所定義的含氮雜環(huán)，其中R1和Ra，表示氫原子，特征在于:-使式(IV)化合物與式(V)化合物縮合得到式(VI)化合物，式(IV)化合物為:
9.制備權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)衍生物的方法，其中R2和R3 —起形成權(quán)利要求1所定義的式(A)的含氮雜環(huán)，R1如權(quán)利要求1所定義，條件是R1不表示氫原子，和R4如權(quán)利要求I所定義，特征在于:-使式(IV)化合物與式(V)化合物縮合得到式(VI)化合物，式(IV)化合物為:
10.制備權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，其中R2和R3 —起形成權(quán)利要求I中所定義的式(A)的含氮雜環(huán)，并且其中R1和R4表示權(quán)利要求1中所定義的基團(tuán)，條件是R1不是氫原子，特征在于:-使式(IV)化合物與式(V)化合物縮合得到式(VI)化合物，式(IV)化合物為:
11.制備權(quán)利要求1-7的式(I)化合物的方法，其中R2和R3 —起形成式(A)的含氮雜環(huán)，并且其中R1表示如權(quán)利要求1中所定義的基團(tuán)，條件是R1不表示氫原子，R4如權(quán)利要求1中所定義，特征在于:-使式(IV)化合物與式(V)化合物縮合得到式(VI)化合物，式(IV)化合物為:
12.制備權(quán)利要求1-7的式(I)化合物的方法，其中R2和R3 —起形成權(quán)利要求1中所定義的式(B)的含氮雜環(huán)，R4如權(quán)利要求1中所定義和R1表示氫原子，特征在于:-使式(IV)化合物與式(V)化合物縮合得到式(VI)化合物，式(IV)化合物為:
13.制備權(quán)利要求1-7的式(I)化合物的方法，其中R2和R3 —起形成權(quán)利要求1中所定義的式(B)的含氮雜環(huán)，R4如權(quán)利要求1中所定義和R1如權(quán)利要求1中所定義，條件是R1不表不氫原子，特征在于:-使式(IV)化合物與式(V)化合物縮合得到式(VI)化合物，式(IV)化合物:
14.藥物組合物,其含有權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)衍生物作為活性成分，并任選含有一種或多種適當(dāng)?shù)亩栊再x形劑。
15.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療和預(yù)防需要調(diào)節(jié)b-FGF的疾病。
16.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療和預(yù)防癌癥，特別是具有高度血管化的任意癌癥，例如肺癌、乳癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、腎癌和食管癌，或者用于治療和預(yù)防誘發(fā)轉(zhuǎn)移的癌癥，例如結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、白血病和血小板減少癥。
17.權(quán)利要求16的化合物，其用于與一種或多種抗癌活性成分和/或與放射療法和/或與任意抗-VEGF治療組合使用。
18.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療和預(yù)防心血管疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化或血管成形術(shù)后再狹窄、與血管內(nèi)支架移植后和/或主動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后或其它血管移植物移植后出現(xiàn)的并發(fā)癥有關(guān)的疾病、心臟肥大、糖尿病性血管并發(fā)癥例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、肝纖維化、腎纖維化、肺纖維化、神經(jīng)性疼痛、慢性炎癥性疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或IBD、前列腺增生、牛皮癬、透明細(xì)胞棘皮瘤、骨關(guān)節(jié)炎、軟骨發(fā)育不全(ACH)、軟骨發(fā)育不良(HCH)、TD (致死性骨發(fā)育不全)、肥胖癥和黃斑變性例如年齡相關(guān)的黃斑變性(ARMD)。
全文摘要
本發(fā)明涉及對(duì)應(yīng)于式(I)的化合物，其中-R2和R3與它們所連接的苯核的碳原子一起形成對(duì)應(yīng)于下面式(A)、(B)或(C)的6-元含氮雜環(huán)，并且其中波浪線代表R2和R3所連接的苯核。本發(fā)明還涉及制備方法和治療用途。
文檔編號(hào)C07D471/04GK103080111SQ201180042933
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者C.奧庫(kù)弗, R.基爾希, C.赫伯特, G.拉薩爾 申請(qǐng)人:賽諾菲