專利名稱：抗cd38抗體與來那度胺或硼替佐米用于治療多發(fā)性骨髓瘤和nhl的制作方法
抗CD38抗體與來那度胺或硼替佐米用于治療多發(fā)性骨髓
瘤和NHL相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2011年5月17日提交的美國臨時(shí)申請序列號61/486，814、于2011年3月29日提交的美國臨時(shí)申請序列號61/468，607、于2011年I月31日提交的美國臨時(shí)申請序列號61/437，696、以及于2010年9月27日提交的美國臨時(shí)申請序列號61/386，619的權(quán)益，它們的全部內(nèi)容都通過引用相結(jié)合。
背景技術(shù)：
多發(fā)性骨髓瘤是一種B細(xì)胞惡性腫瘤，其特征在于骨髓中分泌性漿細(xì)胞大量積累，這些細(xì)胞繁殖指數(shù)低并且壽命延長。該疾病最終攻擊骨骼和骨髓，在整個(gè)骨骼系統(tǒng)導(dǎo)致多種腫瘤和損傷。所有癌癥中有約1%、并且所有血液性惡性腫瘤中有近超過10%可歸因于多發(fā)性骨髓瘤(MM)。MM的發(fā)生率在老年人群中增加，確診時(shí)中位數(shù)年齡為約61歲。目前可使用的針對多發(fā)性骨髓瘤的療法包括化學(xué)治療、干細(xì)胞治療、Thalomid (沙利度胺)、Veleade⑩(硼替佐米)、Aredia (帕米膦酸鹽)、以及Zometa (唑來膦酸)。目前的治療方案(它們包括化學(xué)治療劑例如長春新堿、bcnu、美法侖、環(huán)磷酰胺、阿霉素、以及潑尼松或地塞米松的組合)的完全緩解率僅為約5%，而中位數(shù)存活時(shí)間為從確診時(shí)間起大概36至48個(gè)月。最近，使用高劑量的化學(xué)治療之后跟隨自體骨髓或外周血液單核細(xì)胞移植的完整緩解率和緩解周期增加。然而，總體生存時(shí)間僅略微延長，并且沒有證據(jù)顯示獲得了治愈。最終，MM患者經(jīng)常復(fù)發(fā)，甚至在單獨(dú)使用干擾素a (IFN-a)或?qū)⑵渑c類固醇類相組合進(jìn)行維持治療時(shí)也如此。非霍奇金氏淋巴瘤是 一大類淋巴瘤，它們是起源于淋巴系統(tǒng)的癌癥，那時(shí)淋巴細(xì)胞(B細(xì)胞或T細(xì)胞)已經(jīng)惡化并且繁殖失控，形成腫瘤塊。總體而言，NHL涵蓋了約30中不同亞型的淋巴瘤，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)以及濾泡型淋巴瘤(FL)。到2019年，NHL的發(fā)生在主要市場中將達(dá)到超過14萬?？晒┦褂玫闹委熯x擇包括美羅華/莫須瘤、它們的組合，例如R-CHOP (利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素以及潑尼松)、R-CVP (美羅華、環(huán)磷酰胺、長春新堿以及潑尼松)以及化學(xué)治療。此外，緩解之后或復(fù)發(fā)之后，可以考慮血液干細(xì)胞移植。盡管存在著當(dāng)前這些治療選擇，但在進(jìn)行性NHL的高風(fēng)險(xiǎn)群體中存活率在5年內(nèi)可以低至30%。因此，對于有效治療以及組合治療仍然存在高的未滿足的需求。⑶38是一種抗原的實(shí)例，該抗原表達(dá)于此類惡性漿細(xì)胞上、以及其他淋巴細(xì)胞上。CD38所具有的功能包括在黏附和信號傳導(dǎo)事件中的受體介導(dǎo)以及(胞外酶)酶活性這二者。作為一種胞外酶，⑶38使用NAD+作為底物，用于環(huán)ADP-核糖(cADPR)以及ADPR的形成，但也用于尼克酰胺和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(NAADP)的形成。cADPR和NAADP已經(jīng)顯示充當(dāng)用于Ca2+動(dòng)員的第二信使。提及將NAD+轉(zhuǎn)化成cADPR，⑶38調(diào)控細(xì)胞外的NAD+濃度，并且因此通過調(diào)解NAD誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(NCID)而調(diào)控細(xì)胞存活。除了經(jīng)由Ca2+進(jìn)行信號傳導(dǎo)之外，CD38的信號傳導(dǎo)經(jīng)由與T細(xì)胞以及B細(xì)胞上的抗原-受體復(fù)合物或其他類型的受體復(fù)合物(例如MHC分子)交叉對話而發(fā)生，并且以此方式涉及若干細(xì)胞反應(yīng)，并且也涉及IgGd轉(zhuǎn)換和分泌。對CD38 特異的抗體說明于 WO 1999/62526 中(Mayo Foundation) ;W0 200206347(CrucelI Holland 公司)；US 2002164788 (Jonathan Ellis (喬納森艾利斯))，其全文通過引用相結(jié)合；W0 2005/103083 (MorphoSysAG公司)，美國序列號10/588，568，其全文通過引用相結(jié)合，W02006/125640 (MorphoSys AG公司)，美國序列號11/920，830，其全文通過引用相結(jié)合，以及WO 2007/042309 (MorphoSys AG公司)，美國序列號12/089，806，其全文通過引用相結(jié)合；W0 2006099875 (Genmab公司)，美國序列號11/886，932，其全文通過引用相結(jié)合；以及WO 08/047242 (Sanof1-Aventis集團(tuán))，美國序列號12/441，466，其全文通過引用相結(jié)合。對⑶38特異的抗體與其他藥劑的組合說明于以下文件中:W0200040265(Research Development Foundation(研究發(fā)展基金會));W02006099875 和 WO 2008037257(Genmab 公司)；以及 WO 2010061360、WO 2010061359、WO 2010061358 和 WO 2010061357(Sanofi Aventis集團(tuán)),它們的全文都通過引用相結(jié)合。很明顯，盡管最近抗癌藥劑的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展取得了進(jìn)展，但涉及到表達(dá)⑶38的腫瘤的多種癌癥形式預(yù)后仍不佳。因此，對于用于治療此種形式癌癥的改進(jìn)方法存在需要。概述—方面，本披露涉及一種對CD38特異的抗體與沙利度胺或它的一種類似物(例如，來那度胺)的協(xié)同組合。另一方面，本披露涉及一種協(xié)同組合，該組合包括一種對⑶38特異的抗體以及硼替佐米或其他蛋白酶體抑制劑。此類組合可用于治療以下癌癥，例如多發(fā)性骨髓瘤和/或非霍奇金氏淋巴瘤。

體內(nèi)和體外模型被認(rèn)為預(yù)測了某種化合物或化合物的組合在人體內(nèi)的行為將如何。在此，對CD38特異的抗體與來那度胺的組合在人類多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系中進(jìn)行測試，并且鑒定了協(xié)同作用。此外，對CD38特異的抗體與來那度胺的組合、以及對CD38特異的抗體與硼替佐米的組合在針對抗多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞和伯基特淋巴瘤淋巴瘤(一種NHL形式)這二者的小鼠模型中進(jìn)行測試，并且鑒定了協(xié)同作用。因此，這些組合將有效地治療人類的多發(fā)性骨髓瘤和/或非霍奇金氏淋巴瘤。此外，在本說明書中示例的對CD38特異的抗體正進(jìn)入臨床試驗(yàn)，在這些試驗(yàn)中此類組合可以在人類中確認(rèn)。當(dāng)化合物在體內(nèi)亦或體外相組合時(shí)，期待該組合僅具有加和效應(yīng)。相當(dāng)意外的是，諸位發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種具體抗CD38抗體與來那度胺的組合介導(dǎo)了 AM0-1和NC1-H929多種骨髓瘤細(xì)胞系中抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(ADCC)的協(xié)同水平。此外，并且還出乎意料的是，一種具體的抗CD38抗體當(dāng)與來那度胺相組合或者當(dāng)與硼替佐米相組合時(shí)，介導(dǎo)了在NC1-H929 SCID小鼠模型中的骨溶解的降低的協(xié)同水平，并且協(xié)同地在RAMOS SCID小鼠模型中增加了中位數(shù)存活天數(shù)。因此，示例的對CD38特異的抗體與來那度胺的組合以及示例的對CD38特異的抗體與硼替佐米的組合在與多發(fā)性骨髓瘤和/或非霍奇金氏淋巴瘤相關(guān)的體內(nèi)和/或體外模型中協(xié)同地發(fā)揮作用。本披露的一個(gè)方面包括一種組合，其中該對⑶38特異的抗體包括序列GFTFSSYYMN (SEQ ID 號:1)的或序列 SYYMN (SEQ ID 號:14)的一個(gè) HCDRl 區(qū)、序列GIS⑶PSNTYYADSVKG (SEQ ID 號:2) —個(gè) HCDR2 區(qū)、序列 DLPLVYTGFAY (SEQ ID 號:3)的一個(gè) HCDR3 區(qū)、序列 S⑶NLRHYYVY (SEQ ID 號:4)的一個(gè) LCDRl 區(qū)、序列⑶SKRPS (SEQ ID號:5)的一個(gè)IXDR2區(qū)、以及序列QTYTGGASL (SEQ ID號:6)的一個(gè)IXDR3區(qū)，并且該沙利
度胺或它的一種類似物是來那度胺。在優(yōu)選的方面，該組合用于治療多發(fā)性骨髓瘤和/或非霍奇金氏淋巴瘤。本披露的一個(gè)方面包括一種組合，其中該對⑶38特異的抗體包括序列GFTFSSYYMN (SEQ ID 號:1)的或序列 SYYMN (SEQ ID 號:14)的一個(gè) HCDRl 區(qū)、序列GIS⑶PSNTYYADSVKG (SEQ ID 號:2)的一個(gè) HCDR2 區(qū)、序列 DLPLVYTGFAY (SEQ ID 號:3)的一個(gè) HCDR3 區(qū)、序歹Ij SGDNLRHYYVY (SEQ ID 號:4)的一個(gè) LCDRl 區(qū)、序列⑶SKRPS (SEQ ID號:5)的一個(gè)IXDR2區(qū)、以及序列QTYTGGASL (SEQ ID號:6)的一個(gè)IXDR3區(qū)，并且該蛋白酶體抑制劑是硼替佐米。在優(yōu)選的方面，該組合用于治療多發(fā)性骨髓瘤和/或非霍奇金氏淋巴瘤。


圖1顯示了單獨(dú)使用來那度胺在AM0-1細(xì)胞中對⑶38表達(dá)的效應(yīng)。圖2顯示了單獨(dú)使用來那度胺在不同的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系中對細(xì)胞增殖的效應(yīng)。這個(gè)測量值代表了來那度胺對每種細(xì)胞系的相對細(xì)胞毒性。圖3顯示了 M0R03087與來那度胺的組合在AM0-1細(xì)胞中對ADCC的介導(dǎo)。PBMC細(xì)胞和AM0-1細(xì)胞在用M0R03087處理之前用來那度胺處理。M0R03207結(jié)合了溶菌酶，并且用作同種型對照，因?yàn)樗莑gGl。LEN表示來那度胺?！袄碚撔浴北硎締为?dú)使用M0R03087的數(shù)值與單獨(dú)使用LEN的數(shù) 值之和。所顯示的這些數(shù)據(jù)是表3b的平均數(shù)。圖4顯示了 M0R03087與來那度胺的組合在AM0-1細(xì)胞上對ADCC的介導(dǎo)。僅有PBMC在用M0R03087處理之前用來那度胺處理。M0R03207結(jié)合了溶菌酶，并且用作同種型對照，因?yàn)樗莑gGl。LEN表示來那度胺。“理論性”表示單獨(dú)使用M0R03087的數(shù)值與單獨(dú)使用LEN的數(shù)值之和。所顯示的這些數(shù)據(jù)是表4b的平均數(shù)。圖5顯示了單獨(dú)使用來那度胺在NC1-H929細(xì)胞中對⑶38表達(dá)的效應(yīng)。圖6顯示了 M0R03087與來那度胺的組合在NC1-H929細(xì)胞上對ADCC的介導(dǎo)。PBMC細(xì)胞和NC1-H929細(xì)胞在用M0R03087處理之前用來那度胺處理。理論性表示使用由Chou(周)等人的分?jǐn)?shù)產(chǎn)物概念(fractional productconcept)所計(jì)算的組合。所顯示的這些數(shù)據(jù)是表7b的平均數(shù)。圖7顯示了 M0R03087與來那度胺的組合在NC1-H929細(xì)胞上對ADCC的介導(dǎo)。僅有PBMC在用M0R03087處理之前用來那度胺處理。理論性表示使用由Chou (周)等人的分?jǐn)?shù)產(chǎn)物概念所計(jì)算的組合。所顯示的這些數(shù)據(jù)是表8b的平均數(shù)。圖8顯示了由單獨(dú)使用硼替佐米所造成的不同的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系的生長抑制。AM0-1 細(xì)胞上 IC50 是 3.9nM。LP-1 細(xì)胞上 IC50 是 6.1nM。NC1-H929 細(xì)胞上 IC50 是
3.3nM。RPM1-8226 細(xì)胞上 IC50 是 9.0nM0圖9 顯示了 15 u g/ml 的 M0R03087 與 VeluKie (硼替佐米)的組合在 NC1-H929細(xì)胞上對ADCC的介導(dǎo)。這兩幅圖表示兩個(gè)不同供體。圖10顯示了 15 u g/ml的M0R202與Velcade (硼替佐米)的組合在LP-1細(xì)胞上對ADCC的介導(dǎo)。這兩幅圖表示兩個(gè)不同供體。圖11顯示了 M0R202的氨基酸序列。
圖12顯示了 M0R202與來那度胺組合在AM0-1細(xì)胞中對ADCC介導(dǎo)的最佳擬合曲線，如Chou (周)等人所描述，并且它還表示了所產(chǎn)生的最佳擬合曲線，用于分析NC1-H929細(xì)胞中對ADCC的介導(dǎo)。圖13至圖18顯示了對使用M0R202與來那度胺組合在介導(dǎo)AM0-1細(xì)胞上的ADCC中的六個(gè)分開實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行的Chou (周)因素協(xié)同作用分析。圖13顯示實(shí)驗(yàn)I。圖14顯示實(shí)驗(yàn)2。圖15顯示實(shí)驗(yàn)3。圖16顯示實(shí)驗(yàn)4。圖17顯示實(shí)驗(yàn)5。圖18顯示實(shí)驗(yàn)6。圖13至圖15衍生自顯示在表3a-c以及圖3中的三個(gè)實(shí)驗(yàn)。圖16至圖18衍生自顯示在表4a_c以及圖4中的三個(gè)實(shí)驗(yàn)。圖19顯示了在實(shí)例7中描述的各個(gè)研究組的MicroCT掃描平均總骨體積，其中這些結(jié)果顯示在表11中。圖20顯示了在實(shí)例11中描述的各個(gè)研究組的MicroCT掃描平均總骨體積，其中這些結(jié)果顯示在表17中。發(fā)明詳細(xì)說明“協(xié)同”、“協(xié)同作用”或“協(xié)同的”是指超過一個(gè)組合預(yù)期的加和作用某組合的“協(xié)同”、“協(xié)同作用”、“協(xié)同的”效應(yīng)通過Chou (周)等人和/或Clark (克拉克)等人的方法在此確定。參見 Ting-Chao Chou (周廷朝)，Theoretical Basis, Experimental Design, andComputerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies(藥物組合研究中協(xié)同作用和拮抗作用的理論基礎(chǔ)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、與計(jì)算機(jī)化模擬)，PharmacoIRev (藥理學(xué)評論)58:621-681 (2006),其全文通過引用相結(jié)合。在Chou (周)等人中，披露了確定協(xié)同作用的多種方法，并且在此使用了這些方法中的至少一種。參見Clarke (克拉克)等人，Issues in experimental design and endpoint analysis in the studyof experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models (乳癌和其他模型中體內(nèi)實(shí)驗(yàn)細(xì)胞毒劑的研究中的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和終點(diǎn)法分析中的問題)，BreastCancer Research and Treatment (乳癌研究與治療)46:255-278 (1997),其全文通過引用相結(jié)合。術(shù)語“抗體”是指單克隆抗體，包括任何同種型，例如IgG、IgM、IgA、IgD以及IgE。IgG抗體由兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈組成，它們通過二硫鍵相連接。每條重鏈和輕鏈包含一個(gè)恒定區(qū)和一個(gè)可變區(qū)。每個(gè)可變區(qū)包含三個(gè)片段，被稱為“互補(bǔ)決定區(qū)”(“⑶R”)或“高變區(qū)”，它們主要負(fù)責(zé)結(jié)合抗原的表位。他們按照順序從N末端編號，被稱為CDR1、⑶R2、以及⑶R3。⑶R以外的可變區(qū)的高度保守部分被稱為“框架區(qū)”。“抗體片段”是指Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab’ F (ab' )2片段或其他片段,它包含至少一個(gè)可變重鏈或可變輕鏈,各自含有⑶R和框架區(qū)。THALOMID (沙利度胺)結(jié)合地塞米松適用于治療患有新近診斷為多發(fā)性骨髓瘤的患者，并且由Celgene公司上市?！吧忱劝奉愃莆铩卑ǖ痪窒抻?沙利度胺其自身、來那度胺(CC-5013，Revlimid ),Pomalidomide (CC4047, Actimid )以及在 WO 2002068414 和 WO 2005016326中披露的化合物，其全文通過引用相結(jié)合。該術(shù)語是指一種合成的化學(xué)化合物，使用沙利度胺結(jié)構(gòu)作為骨架(例如，已加入側(cè)面基團(tuán)或此類基團(tuán)已從母體結(jié)構(gòu)中刪除)。該類似物與沙利度胺以及它的代謝化合物在結(jié)構(gòu)上存在以下差異:例如烷基鏈、 一個(gè)分子片段的長度差異，一個(gè)或多個(gè)功能基團(tuán)、或離子作用的變化。術(shù)語“沙利度胺類似物”還包括沙利度胺的代謝物。沙利度胺類似物包括一種對應(yīng)化合物的S-與R-對映體的消旋混合物，以及單個(gè)的S-對映體或R-對映體。消旋體混合物是優(yōu)選的。沙利度胺類似物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物:(A)來那度胺
權(quán)利要求
1.一種對⑶38特異的抗體與以下各項(xiàng)的協(xié)同組合，該抗體包括序列GFTFSSYYMN (SEQID 號:I)的或 SYYMN (SEQ ID 號:14)的一個(gè) HCDRl 區(qū)、序列 GISOTPSNTYYADSVKG (SEQ ID號:2)的一個(gè)HCDR2 區(qū)、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID 號:3)的一個(gè)HCDR3 區(qū)、序列 S⑶NLRHYYVY(SEQ ID號:4)的一個(gè)LCDRl區(qū)、序列⑶SKRPS (SEQ ID號:5)的一個(gè)LCDR2區(qū)、以及序列QTYTGGASL (SEQ ID 號:6)的一個(gè) LCDR3 區(qū) (a)沙利度胺或它的一種類似物，或 (b)一種蛋白酶體抑制劑， 用于治療多發(fā)性骨髓瘤和/或非霍奇金氏淋巴瘤。
2.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種組合，其中該抗體包括序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNffVRQAPGKGLEff VSGIS⑶PSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYffGQGTLVTV SS (SEQ ID 號:10)的一個(gè)可變重鏈以及序列 DIELTQPPSVSVAPGQTARISCS⑶NLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIY ⑶SKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLV FGGGTKLTVLGQ (SEQ ID 號:11)的一個(gè)可變輕鏈。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種組合，其中該抗體包括一個(gè)IgGlFc區(qū)。
4.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種組合，其中該抗體包括一個(gè)經(jīng)修飾的Fe區(qū)，其中所述修飾增強(qiáng)了 ADCC活性。
5.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種組合，其中所述對CD38特異的抗體以及所述沙利度胺或它的一種類似物或一種蛋白酶體抑制劑是分開給藥的。
6.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種組合，該組合能降低骨溶解，其效能比單獨(dú)使用來那度胺和/或硼替佐米好至少兩倍。
7.根據(jù)以上權(quán)利要求中`任一項(xiàng)所述的一種組合，其中所述對CD38特異的抗體與沙利度胺或它的一種類似物相組合。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種組合，其中該沙利度胺類似物包括來那度胺。
9.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種組合，其中來那度胺在給予對CD38特異的抗體之前給藥。
10.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的一種組合，其中來那度胺在給予對CD38特異的抗體之前至少72小時(shí)給藥。
11.根據(jù)權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)所述的一種組合，該組合能在分離的人類PBMC的存在下通過ADCC來介導(dǎo)表達(dá)⑶38的AMO-1和/或NC1-H929細(xì)胞的殺傷，其效能比單獨(dú)使用來那度胺好至少兩倍。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的一種組合，包括所述對⑶38特異的抗體以及一種蛋白酶體抑制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的一種組合，其中所述蛋白酶體抑制劑是硼替佐米。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的一種組合，該組合能在分離的人類PBMC的存在下通過ADCC來介導(dǎo)表達(dá)⑶38的LP-1和/或NC1-H929細(xì)胞的殺傷，其效能比單獨(dú)使用硼替佐米好至少兩倍。
15.一種對CD38特異的抗體與來那度胺或其他沙利度胺類似物的協(xié)同組合，該抗體包括序列 GFTFSSYYMN (SEQ ID 號:I)的一個(gè) HCDRl 區(qū)、序列 GIS⑶PSNTYYADSVKG (SEQ ID號:2)的一個(gè)HCDR2 區(qū)、序列 DLPLVYTGFAY(SEQ ID 號:3)的一個(gè)HCDR3 區(qū)、序列 S⑶NLRHYYVY(SEQ ID號:4)的一個(gè)LCDRl區(qū)、序列⑶SKRPS (SEQ ID號:5)的一個(gè)LCDR2區(qū)、以及序列QTYTGGASL (SEQ ID號:6)的一個(gè)IXDR3區(qū)，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和/或非霍奇金氏淋巴瘤。
16.一種對CD38特異的抗體與硼替佐米或其他蛋白酶體抑制劑的協(xié)同組合，該抗體包括序列 GFTFSSYYMN (SEQ ID 號:I)的一個(gè) HCDRl 區(qū)、序列 GIS⑶PSNTYYADSVKG (SEQ ID號:2)的一個(gè)HCDR2 區(qū)、序列 DLPLVYTGFAY(SEQ ID 號:3)的一個(gè)HCDR3 區(qū)、序列 S⑶NLRHYYVY(SEQ ID號:4)的一個(gè)LCDRl區(qū)、序列⑶SKRPS (SEQ ID號:5)的一個(gè)LCDR2區(qū)、以及序列QTYTGGASL (SEQ ID號:6)的一個(gè)IXDR3區(qū)，用于治療多發(fā)性骨髓瘤和/或非霍奇金氏淋巴瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗CD38抗體與來那度胺的藥物組合以及一種抗CD38抗體與硼替佐米的藥物組合。
文檔編號C07K16/28GK103118706SQ201180043775
公開日2013年5月22日 申請日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月27日
發(fā)明者利莎·羅杰克加爾, 瑞納·博克斯哈默, 簡·恩德爾, 馬克·溫德爾利奇, 克里斯托夫·薩繆爾森 申請人:莫佛塞斯公司