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噁二唑和噠嗪衍生物,它們的制備及它們的治療應用的制作方法

文檔序號:3515573閱讀:244來源:國知局
專利名稱:噁二唑和噠嗪衍生物,它們的制備及它們的治療應用的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及噁二唑和噠嗪衍生物,以及其制備和其治療用途。本發(fā)明化合物抑制甘油三酯(triglyceride)的合成,并且可用于治療所述抑制是有益的疾病,諸如在肥胖癥(obesity)、血脂障礙(dyslipidemia)、非酒精性肝脂肪變性(non-alcoholic hepaticsteatosis)、非膜島素依賴性 II 型糖尿病(non-1nsulin-dependent type2diabete)、代謝綜合征(metabolic syndrome)和痤瘡(acne)的情形中。
背景技術
三酰甘油(triacylglyceride)代表真核生物中能量儲存的主要形式,并且也可能是三酰甘油代謝紊亂或失衡的原因,其牽涉在數(shù)種疾病的發(fā)病機理和風險增加中,所述疾病為如肥胖、胰島素抵抗、II型糖尿病(Reasner C.A.,J.Cardiovasc.Pharmacol.52:136-44,2008)及由該疾病引起的并發(fā)癥(Krane and Wanner, MinervaUrol.Nefrol.59(3):299-316, 2007 ;King G.L.,J.Periodontol.79:1527-34,2008)、血脂障礙(其特征在于高水平血漿甘油三酯,低水平高密度脂蛋白(HDL)并出現(xiàn)小而密的低密度脂蛋白(small dense low-density lipoprotein (sdLDL))、過度餐后月旨血癥(excessive postprandial lipidemia) (Ginsberg et al.,Obestiy(SilverSpring).14:41S_49S, 2006,Adiels et al., Curr.0pin.Lipidol.17:238-246,2006,Adielset al.,ATVB28:1225-1236,2008))、空腹血糖受損病癥(impaired fasting glucosecondition)、代謝性酸中毒、酮體癥(ketosis)、代謝綜合征(Eschwege E.DiabetesMetab.29:6S19-27, 2003)、肝脂肪變性(Parekh and Anania, Gastroenterologyl32:2191-2207, 2007)> 冠心病(Lewis, et al., Endocrine Review23:701, 2002 ;Ridkerand Silvertown, J.Periodontol., 79:1544-51,2008 ;McBride P.Curr.Atheroscler.R印.10:386-90,2008)、皮膚疾病(Chen et al., J.Clin.1nvest., 109:175-81, 2002 ;Yosipovitch et al., J.Am.Acad.Dermatol., 56:901-16,2007)、阿爾茨海默病、多種免疫調節(jié)疾病(Pahan K.,Cell Mol.Life Sc1.,63:1165-78,2006)、HIV 感染(Kotler D.P., J.Acquir.1mmune Defic.Syndr., 49:S79_85, 2008)、腸易激綜合征腸易激綜合征(Schaffleret al., Nat.Clin.Pract.Gastroenterol.Hepatol., 2:103-11,2005)。三酸甘油在無脂肪組織如肝、肌肉及其他外周組織中的過度儲存可導致這些組織中的機能障礙;而減少這些脂肪在這些外周組織的蓄積抗上去可有益于治療脂毒性(Iipotoxicity) (Unger, Endocrinology, 144:5159-5165, 2003)。三酰甘油在脂肪組織(WAT)中的蓄積和過??芍路逝?該病癥與壽命減少相關)、II型糖尿病、冠心病、高血壓、中風以及一些癌癥的發(fā)展Grundy,Endocrinel3(2):155-165, 2000)。DGAT-1催化合成甘油三酯(TG)的最后步驟,即將二?;视秃王;o酶A轉化為甘油三酯。存在兩 種二?;视王;D移酶同工型=DGAT-1 (U.S.Pat.N0.6, 100,077 ;Farese et al., Proc.Nat.Acad.Sc1.95:13018-13023, 1998)和 DGAT-2 (Farese et al., J.Biol.Chem.276:38870-38876,2001)。DGAT-1 和 DGAT-2 共享 12% 的氨基酸序列。
缺乏DGAT-1的小鼠是健康的并且能生育的,能夠進行甘油三酯的生物合成(Farese et al.Nature Genetics25:87-90,2000)。缺乏 DGAT-1 的小鼠抵抗飲食誘導的肥胖,對膜島素(Farese et al.Nature Genetics25:87-90,2000)和瘦蛋白(Farese etal.J.Clin.1nvest.109:1049-1055,2002)的敏感性增加。缺乏DGAT-1的小鼠顯示較低的甘油三酯吸收率以及改善的甘油三酯代謝。在供給葡萄糖之后,缺乏DGAT-1的小鼠顯示比野生表型小鼠低的葡萄糖和胰島素水平,這表明葡萄糖代謝的改善(Farese et al.,J.Biol.Chem.277:25474-25479,2002)。倉鼠中,TG的合成、皮脂腺的大小和增殖隨著對DGAT-1的抑制而減小(J InvestDermatol 127, 2740-48,2007)清楚地顯示了對涉及該機制的皮膚疾病如痤瘡的治療。通過寡核苷酸抑制DGAT-1降低了肝TG,這暗示了對涉及該機制的肝脂肪變性的治療(Hepatology50, 434-442,2009)。丙型肝炎丙型肝炎病毒的復制需要DGAT-1在宿主細胞中的活性。該機制暗示通過抑制 DGAT-1 來治療丙型肝炎丙型肝炎(Nature Medecine (16) 11,1295-1298,2011)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的一個主題是式(I)的化合物,
權利要求
1.式⑴的化合物,
2.權利要求1的式(I)化合物,其中: n等于O或I; D表示氧原子或鍵; W表示-CH-基團; Xl表示氮原子或-CH=CH-基因; X2表示氧原子或氮原子; X3表示氧原子或氮原子;X1、X2、X3中的一個不是氮原子,X2和X3不同時為氧原子; R1、R2不存在或者 ORl、R2彼此獨立地表示氫原子或者(C1-C4)烷基基團, 〇Rl與R2可與它們所連接的碳原子形成-(C3-C10)環(huán)烷基-基團; Y表示-(C3-C10)環(huán)烷基_、芳基或芳基氧基,所述基團任選地取代有一個或多個選自鹵素原子的取代基; Zl不存在或者表示-NH-官能團; Z2不存在; Z3不存在或者表示亞甲基, 所述化合物呈酸形式、堿形式或者與酸或堿的加成鹽形式。
3.權利要求1的式(I)化合物,其中Xl表不氮原子,X2和X3表不氮原子或氧原子。
4.權利要求1的式(I)化合物,其中Xl表示-CH=CH-,X2和X3表示氮原子。
5.前述任一項權利要求的式(I)化合物,其選自以下化合物: -反式-{4-[4-(5-芐基-[1.2.4]噁二唑-3-基氨基甲?;?苯基]環(huán)己基}乙酸-反式-{4-[4-(3-芐 基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]環(huán)己基}乙酸-順式-4-[4-(3-芐基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲?;?苯氧基]環(huán)己烷甲酸-順式-4-{4-[3-(3,5-二氟芐基)-[1.2.4]噁二唑_5_基氨基甲?;鵠苯氧基}環(huán)己烷甲酸 -順式-4-{4-[3-(1-苯基環(huán)丙基)- [1.2.4] B,惡二唑-5-基氨基甲酰基]苯氧基}環(huán)己烷甲酸 -順式-4-{4-[3-(1-甲基-1-苯基乙基)-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲?;鵠苯氧基}環(huán)己烷甲酸 -順式-4-[4-(3-苯氧基甲基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]環(huán)己烷甲酸 -{4-[4-(6-芐基-噠嗪-3-基氨基甲?;?苯基]環(huán)己基}乙酸 -順式-4-[4-(6-環(huán)戊基氨基噠嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]環(huán)己烷甲酸 -順式-4-[5-(3-芐基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲?;?吡啶-2-基氧基]環(huán)己烷甲酸 -反式-2-{4-[4-(3-芐基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲?;?苯基]環(huán)己基}環(huán)丙烷甲酸 -反式-(E)-3-{4-[4-(3-芐基-[1.2.4]噁二唑_5_基氨基甲酰基)苯基]環(huán)己基}丙烯酸 -反式-3-{4-[4-(3-芐基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲?;?苯基]環(huán)己基}丙酸 -順式-4-[4-(6-苯基氨基噠嗪-3-基氨基甲?;?苯氧基]環(huán)己烷甲酸 -順式-4-{4-[6-(4-甲氧基苯基)噠嗪-3-基氨基甲?;鵠苯氧基}環(huán)己烷甲酸, 所述化合物呈酸形式或者堿形式或者與酸或堿的加成鹽形式。
6.制備權利要求1至5中任一項的式(I)化合物的方法,其中將選自下列化合物的酯官能團脫保護: ⑴式XXIX)化合物:
7.權利要求6的制備式(I)化合物的方法,其中通過將式(XXXV)化合物催化氫化獲得通式(XXXVI)化合物:
8.權利要求7的制備式⑴化合物的方法,其中通過式(XXXIV)化合物與肼NH2-NH2反應獲得通式(XXXV)化合物:
9.式(XXIX)、(XXXI)、(XXXIV)、(XXXV)和(XXXVI)的化合物
10.藥物,其中所述藥物包含權利要求1至5中任一項的式(I)化合物或該化合物與藥學上可接受的酸或堿形成的加成鹽。
11.藥物組合物,其中所述組合物包含權利要求1至5中任一項的式(I)化合物或該化合物藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
12.權利要求1至3中任一項的式(I)化合物在制備旨在治療和/或預防牽涉DGAT-1的任何疾病的藥物中的用途。
13.權利要求12的式(I)化合物在制備用于治療和/或預防以下疾病的藥物中的用途:肥胖、血脂障礙、空腹血糖受損病癥、代謝性酸中毒、酮體癥、肝脂肪變性、胰島素抵抗、II型糖尿病及由該疾病引起的并發(fā)癥、脂毒性、脂肪組織(WAT)中三酰甘油蓄積和過剩、代謝綜合征、冠心病、高血壓、皮膚疾病諸如與皮脂腺的增殖相關的皮膚疾病如痤瘡、阿爾茨海默癥、免疫調節(jié)疾病、HIV感染、腸易激綜合征和一些癌癥;以及有利地在制備旨在治療或預防以下疾病的藥物中的用途:肥胖、血脂障礙、空腹血糖受損病癥、代謝性酸中毒、酮體癥、肝脂肪變性、胰島素抵抗、II型糖尿病及由該疾病引起的并發(fā)癥、脂毒性、脂肪組織(WAT)中三酰甘油蓄積和過剩、代謝綜合征和丙型肝炎。
14.權利要求1至5中任一項的式(I)化合物,其作為藥物。
15.權利要求1至5中任一項的式(I)化合物,其用于治療和/或預防肥胖、血脂障礙、空腹血糖受損病癥、代謝性酸中毒、酮體癥、肝脂肪變性、胰島素抵抗、II型糖尿病及由該疾病引起的并發(fā)癥、脂毒性、脂肪組織(WAT)中三酰甘油蓄積和過剩、代謝綜合征、冠心病、高血壓、皮膚疾病諸如與皮脂腺的增殖相關的皮膚疾病如痤瘡、阿爾茨海默癥、免疫調節(jié)疾病、HIV感染、腸易激綜合征和一些癌癥;以及有利地用于治療或預防肥胖、血脂障礙、空腹血糖受損病癥、代謝性酸中毒、酮體癥、肝脂肪變性、胰島素抵抗、II型糖尿病及由該疾病引起的并發(fā)癥、脂毒性、脂肪組織(WAT)中三酰甘油蓄積和過剩、代謝綜合征和丙型肝炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物,其中n等于0或1;D表示氧原子或鍵;W表示氮原子或-CH-;X1表示氮原子或–CH=CH-基團;X2表示氧原子或氮原子;X3表示氧原子或氮原子;X1、X2、X3中的一個不是氮原子,X2和X3不同時為氧原子;R1、R2不存在或者(i)彼此獨立地表示氫原子或者(C1-C4)烷基,(ii)R1與R2可與它們所連接的碳原子形成-(C3-C10)環(huán)烷基-;Y表示-(C3-C10)環(huán)烷基-、芳基或芳基氧基,所述基團任選地被一個或多個選自鹵素原子或(C1-C6)烷氧基的取代基取代;Z1不存在或者表示-NH-官能團;Z2和Z3如說明書中所定義。本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法、包含它們的組合物以及它們的治療應用。
文檔編號C07D237/20GK103201271SQ201180045658
公開日2013年7月10日 申請日期2011年7月22日 優(yōu)先權日2010年7月23日
發(fā)明者E.費特, P.莫格諾特, C.納馬內, E.尼古萊, C.菲利坡 申請人:賽諾菲
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